Medikamentöse Therapie der ALS

Prof. Dr. med. Susanne Petri, Fachärztin für Neurologie, Neurologische Klinik und Poliklinik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH)

Die medikamentöse Therapie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) lässt sich in zwei Bereiche gliedern: die neuroprotektive und die symptomatische Therapie. 

Neuroprotektive Therapie    

Bisher ist in Europa nur die glutamathemmende Substanz Riluzol zur ursächlichen (kausalen) Therapie der ALS zugelassen. 

Positive Effekte von Riluzol bei einer täglichen Einnahme von 100 mg in zwei Einzeldosen von 50 mg über einen Zeitraum von 18 Monaten auf den Verlauf der Erkrankung und die Lebenserwartung wurde in placebokontrollierten, doppelblinden Studien nachgewiesen. 

Eine retrospektive Auswertung zeigte, dass der Effekt des Medikaments am größten ist, wenn es frühzeitig im Krankheitsverlauf eingesetzt wird. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit und Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests, weshalb in den ersten Behandlungsmonaten regelmäßig die Leberwerte kontrolliert werden müssen. Für Patientinnen und Patienten mit Schluckstörungen steht Riluzol mittlerweile auch in flüssiger Form und als Schmelzfilm zur Verfügung.

Im Mai 2017 wurde das intravenös verabreichte Medikament Edaravone unter dem Handelsnamen Radicava in den USA zugelassen, seit 2015 ist die Substanz unter dem Namen Radicut in Japan und Südkorea im Einsatz. Nachdem eine Phase 3-Studie mit einem oral einzunehmenden Edaravone-Präparat keinen Effekt auf das Fortschreiten der Erkrankung zeigte, wird es in Europa nicht zu einer Zulassung kommen. 

Im September 2022 wurde in den USA das Medikament AMX0035 (Relyvrio) zur Therapie der ALS zugelassen. Es handelt sich um ein Kombinationspräparat aus Natriumphenylbutyrat und Taurursodiol, das in einer Phase-2-Studie (CENTAUR) eine gute Verträglichkeit und positive Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf hatte. Nach Bekanntwerden der negativen Ergebnisse der Phase-3-Studie (Phoenix-Studie; NCT05021536) wurde das Medikament vom Markt genommen. 

Für ALS-Patientinnen und ALS-Patienten mit einer Mutation im Superoxiddismutase 1 (SOD1)-Gen steht das Antisense-Oligonukleotid (ASO) Tofersen, das in regelmäßigen Abständen per Lumbalpunktion intrathekal appliziert wird, zur Verfügung. ASO-basierte Therapien für weitere mit familiärer ALS assoziierte Mutationen befinden sich in  der klinischen Entwicklung.

Aus neuen Erkenntnissen der Grundlagenforschung über die Entstehung der ALS leiten sich neue Behandlungsansätze auch für die sporadische ALS ohne Mutationsnachweis ab, die derzeit zum Teil bereits in klinischen Studien untersucht werden.

Symptomatische Therapie

Ziel der symptomatischen Therapie der ALS ist es, krankheitsbedingte Beschwerden zu lindern und die Lebensqualität zu erhalten, hierfür ist die Behandlung in einer interdisziplinären Spezialambulanz sinnvoll.

Neben der bedarfsgerechten medikamentösen Therapie kann hier auch die ausreichende Versorgung mit Heil- und Hilfsmitteln, Sozialberatung und die rechtzeitige Einleitung von Maßnahmen wie der perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) oder nicht-invasiven Heimbeatmung gewährleistet werden.

Symptomatische Therapie des Speichelflusses (Sialorrhoe)

Die Sialorrhoe resultiert aus der Schluckstörung und nicht aus einer Überproduktion von Speichel (Pseudosialorrhoe). Sie erhöht das Risiko von Atemwegsinfekten bis hin zu Lungenentzündungen, kann aber gut behandelt werden. Die Sialorrhoe wird von vielen Betroffenen als große Belastung beschrieben, da es im Alltag mitunter zu Stigmatisierungen kommen kann.

 Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten sind 

• Pirenzepin (50 mg; bis zu 3 x täglich) 
• Ipratropiumbromid-Mundspray 0,25 % (bis 20 Hübe pro Tag), 
• Scopolamin transdermales Pflaster (alle 1–3 Tage) 
• Amitriptylin (beginnend mit niedriger Dosis (10–25 mg abends), ggf. steigerbar auf 25–50 mg bis zu 3 x täglich) 
• Atropintropfen 1 % sublingual, 1–2 Tropfen bis zu 3 x täglich

Eine Alternative ist Botulinumtoxin: In Studien an ALS-Patienten zeigte sich eine Reduktion des Speichelflusses durch Injektion von Incobotulinumtoxin Typ A in die Speicheldrüsen. Der Effekt stellt sich nach wenigen Tagen ein. Erneute Injektionen werden nach 3 bis 4 Monaten notwendig.

Eine weitere Alternative ist eine Bestrahlung der Speicheldrüsen. Drei Studien an Patienteninnen und Patienten mit ALS haben zufriedenstellende Resultate der Behandlung der Sialorrhoe mit externer Bestrahlung der Ohrspeicheldrüse (Parotis) und der Speicheldrüsen unterhalb des Kiefers (submandibuläre Speicheldrüsen) erbracht. Eine Einzelbehandlung der Ohrspeicheldrüsen mit 7 - 8 Gy ist eine einfache, schnelle, sichere und kostengünstige Prozedur.

Bronchiale Sekretion

Bei Patientinnen und Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (siehe Kapitel „Atmung“) kann es sehr schwierig sein, die Atemwege von zähem Schleim zu befreien. Tragbare Absauggeräte sind geeignet, die oberen Luftwege zu reinigen und überschüssigen Schleim abzusaugen.

Medikamente wie Guaifenesin oder N-Acetylcystein zur Schleimverflüssigung und –lösung sowie anticholinerge Bronchodilatatoren wie Ipratropiumbromid, Beta-Sympathomimetika und/oder Theophyllin zur Erweiterung der Atemwege können eingesetzt werden bei. Allerdings liegen bisher keine kontrollierten Studien bei ALS-Patienten vor. Auch ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist in diesem Zusammenhang wichtig.

Mechanische Hustenauslöseapparate (Insufflator-Exsufflator/ Cough assist) werden bei ALS-Patienten in unkontrollierten Studien als sehr effektiv beschrieben.

Pseudobulbäre emotionale Labilität    

Pseudobulbäre Zeichen wie Zwangsweinen, Zwangslachen oder Zwangsgähnen können ein erhebliches soziales Problem darstellen. Die Affektlabilität tritt bei ca. 50 % der ALS-Patienten auf. Wenn auch nach Aufklärung von Patientinnen oder Patienten und ihren Angehörigen über diese Phänomen eine medikamentöse Therapie gewünscht wird, kommen in erster Linie Antidepressiva (Amitriptylin, selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer wie Citalopram) in Frage. 

Eine randomisierte kontrollierte Studie mit einer Kombination von Dextrometorphan und Chinidin hat gezeigt, dass diese Kombination eine Verbesserung der Affektlabilität und der Lebensqualität erbringt, bei allerdings hoher Nebenwirkungsrate. Es scheint keinen Vorteil in der Behandlung für ein bestimmtes Medikament zu geben, daher sollte die Medikation unter dem Aspekt der Verträglichkeit und Sicherheit verordnet werden. 

Krämpfe 

Krämpfe können ein frühes und belastendes Symptom der ALS sein, bilden sich aber häufig im Verlauf der Krankheit zurück. In zwei placebo-kontrollierten und doppelblinden Studien bei Patientinnen und Patienten mit Krämpfen ohne ALS konnte ein positiver Effekt der Behandlung mit Chininsulfat festgestellt werden, nicht jedoch bei Behandlung mit Vitamin E. Eine neue Alternative stellt das Medikament Mexiletin (ursprünglich zur Therapie von Herzrhythmusstörungen entwickelt, aktuell nur über die internationale Apotheke verfügbar) dar, das in einer in 2016 veröffentlichten Phase II-Studie in einer Dosis von 300 mg/d gute Wirkung auf Häufigkeit und Intensität der Muskelkrämpfe bei guter Verträglichkeit zeigte, bei höheren Dosen kam es allerdings zu Nebenwirkungen. Eine weitere Alternative ist Ranozalin. 

Erfahrungsgemäß können auch Massage, Physiotherapie, Hydrotherapie, Magnesium, Carbamazepin, Diazepam oder Phenytoin Muskelkrämpfe abmildern, wobei evidenz-basierte Studien dazu ausstehen.

Spastik

Spastik kann die Bewegungsmöglichkeiten einschränken und schmerzhaft sein. Physikalische Therapie/ Physiotherapie ist hilfreich. Dies konnte in einer Klasse II B-Studie gezeigt werden. Andere Anwendungen wie Hydrotherapie, Wärme, Kälte, elektrische Stimulation und in seltenen Fällen eine chirurgische Intervention können therapeutisch genutzt werden, obwohl keine kontrollierten Studien bei ALS-Patienten existieren. 

Die orale Gabe von Baclofen (bis zu 80 mg/ Tag) kann ebenso wie die Gabe von Baclofen ins Nervenwasser (intrathekal) effektiv sein in der Spastiktherapie bei ALS-Patientinnen und -Patienten. 

Die intrathekale Baclofen-Gabe war in kleinen Vergleichsuntersuchungen effektiver als die orale Medikation und erbrachte eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. 

Bei einer Primären Lateralsklerose (PLS) kann auch eine Muskeltonuserhöhung im Sinne eines Rigors (gesteigerte Spannung der Skelettmuskulatur) auftreten, die auf eine Medikation mit L-Dopa anspricht. Andere Medikamente sind bisher nicht systematisch bei ALS-Kranken untersucht worden. Intramuskuläre Injektionen von Botulinumtoxin oder auch die Gabe von Delta-9-Tetrahydrocanabinol und Cannabidiol aus Cannabis sativa (z. B. Sativex-Spray zur Anwendung in der Mundhöhle) kann schmerzhafte Spastik und Muskelkrämpfe lindern.

Cannabisblüten und -extrakte können vom Arzt verordnet werden. Vom Gesetzgeber wurde bewusst darauf verzichtet einzelne Indikationen festzulegen. Die Möglichkeit der Verordnung besteht, wenn „eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung im Einzelfall nicht zur Verfügung steht“ oder wenn diese Leistung „im Einzelfall nach der begründeten Einschätzung des behandelnden Vertragsarztes unter Abwägung der zu erwartenden Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung des Krankheitszustandes der oder des Versicherten nicht zur Anwendung kommen kann“.

Als etablierte Indikationen für Cannabis-basierte Medikamente gelten chronische – insbesondere neuropathische – Schmerzen, Spastik, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Schlafstörungen und Ängste (…). (Dt. Ärzteblatt 2017)

Depression, Angst und Schlaflosigkeit    

Depressionen wie auch Schlafstörungen sowie auch Ängste und Panikattacken können in allen Stadien der Erkrankung auftreten, sind jedoch bei der ALS seltener als bei anderen schweren neurologischen Krankheiten. Je nach Schweregrad der Erkrankung sollten psychotherapeutische und/ oder pharmakologische Behandlungen erwogen werden.

Häufig eingesetzte Antidepressiva sind Amitriptylin, Escitalopram, Sertralin, Fluoxetin und Paroxetin. Amitriptylin hat einen guten Effekt bei niedrigen Behandlungskosten. Zur Behandlung der Schlaflosigkeit bei ALS-Kranken werden Amitriptylin und Zolpidem am häufigsten eingesetzt. Es existieren keine systematischen Studien zur Behandlung der Angstsymptomatik, empfohlen werden kann die orale Gabe von Diazepam oder Lorazepam, wobei hier darauf geachtet werden muss, dass diese Medikamente die Atmung verschlechtern können, oder auch der Einsatz von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI). .

Schmerzen

Schmerzen treten bei ALS vor allem in fortgeschrittenen Krankheitsstadien häufig auf. Bei einigen familiären ALS-Syndromen gehört auch ein neuropathischer Schmerz zum Krankheitsbild. Die Behandlung ist unspezifisch und sollte den internationalen Standards der Schmerzbehandlung der WHO folgen. Die Therapie sollte mit einfachen Analgetika wie Paracetamol begonnen werden, gefolgt von schwachen Opioiden wie Tramadol. Als nächster Schritt können stärkere Opioide wie Morphin, ggf. auch subkutan oder in Pflasterform, eingesetzt werden. Ein liberaler Gebrauch von Opioiden ist vertretbar, wenn nicht-steroidale Antiphlogistika (Entzündungshemmer) nicht mehr ausreichend wirksam sind, mit dem weiteren Vorteil, gleichzeitig einen positiven Einfluss auf Luftnot sowie Angstsymptomatik zu haben. Ein Nachteil ist jedoch die mögliche Obstipation (Verstopfung).

Thromboseprophylaxe

Bei zunehmenden Lähmungen der Beine besteht ein erhöhtes Thromboserisiko. Zur Vorbeugung sollten je nach Ausmaß der Lähmungen Physiotherapie, Stützstrümpfe und eventuell auch niedermolekulare Heparine (Thrombosespritzen) eingesetzt werden. Bei Kontraindikationen kann als Alternative der off-label Einsatz von Direkten Oralen Antikoagulanzien (DOAK) in reduzierter Dosierung erwogen werden.