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Mitochondriale Myopathien

Was sind die Mitochondrien?

Die Mitochondrien sind Organellen (Strukturen der Körperzellen mit bestimmter Funktion), die für die Energiegewinnung der Zellen verantwortlich sind. Man kann sie als „Kraftwerke“ der Zellen bezeichnen. In der sog. Zellatmung findet die „Verbrennung“ von Sauerstoff statt. Dazu gibt es die sog. „Atmungskette“ an der inneren Membran der Mitochondrien. Darüber hinaus haben die Mitochondrien aber noch weitere Funktionen, so sind sie z.B. auch für den Abbau der Fettsäuren verantwortlich.

Allgemeines – Mitochondriopathien sind sehr vielgestaltige Erkrankungen

Mitochondriopathien sind Erkrankungen, bei denen ein Defekt in den Mitochondrien vorliegt, der in der Regel eine genetische Ursache hat. Funktionsstörungen der Mitochondrien betreffen insbesondere Zellen, die einen hohen Energiebedarf haben, wie z.B. die Muskel- und Nervenzellen. Es kann zu einer mitochondrialen Myopathie (Muskelerkrankung) kommen. Aber auch andere Zellen und Gewebe können betroffen sein, so z.B. das Auge und das Innenohr. Störungen des Magen-Darm-Traktes, der Leber oder der Bauchspeicheldrüse kommen ebenfalls vor.

Bei Erkrankungen der Mitochondrien handelt es sich daher oft um sog. Multisystemerkrankungen, bei denen verschiedene Organe erkranken. Eine Mitochondrien-Erkrankung kann sowohl imKindesalter als auch im Erwachsenenalter auftreten. Häufig berichten Patienten mit mitochondrialen Myopathien über eine belastungsabhängige Muskelschwäche. Aber auch eine andauernde Muskelschwäche ist möglich. Wegweisend für eine mitochondriale Myopathie ist, wenn die Augenmuskeln betroffen sind. Bei manchen Patienten kann eine Herzmuskelschwächeauftreten, aber auch Störungen der Nervenleitung im Herz sind möglich, was zuHerzrhythmusstörungen führen kann. Ist das Gehirn betroffen, können z.B. epileptische Anfälle, geistige Behinderungen oder schlaganfall-ähnliche Beschwerden auftreten. Die Nerven von Armen und Beinen können ebenfalls betroffen sein. Am Auge können besonders der Sehnerv und die Netzhaut erkranken. Außerdem findet sich häufige eine Schwerhörigkeit und eineZuckerkrankheit.

Typische Kombinationen von Symptomen können den Arzt zur Diagnose der Mitochondriopathie führen. Man spricht dann von charakteristischen Syndromen. Einige dieser Syndrome werden später im Einzelnen vorgestellt. Allerdings weisen vielfach Patienten nicht das volle Bild dieser Syndrome auf und es gibt manchmal auch eine Überlappung zweier Syndrome.

Mitochondriopathien gelten zwar als seltene Erkrankungen, sind aber in der Summe gar nicht so selten. So wurde die Häufigkeit in England auf 9:100.000 geschätzt.

Genetische Grundlage

Mitochondriopathien liegen in der Regel Fehler (Mutationen) in der Erbsubstanz zugrunde, wobei nur manchmal eine Erbkrankheit in der Familie offensichtlich ist. Nicht bei allen Patienten findet man den Fehler in der Erbsubstanz. Durch neue Techniken in der Molekulargenetik werden aber zunehmend neue Gene gefunden, die Ursachen für Mitochondriopathien sind. Die Mitochondrien haben eine eigene Erbsubstanz (mitochondriale DNA), die zusätzlich zur Erbsubstanz im Zellkern in der Zelle vorliegt, so dass einige Eiweißstoffe im Mitochondrium selbst gebildet werden können. Viele Eiweißstoffe werden aber von der Kern-DNA gebildet und in die Mitochondrien hinein transportiert. Liegt der Fehler in der Erbsubstanz der Mitochondrien, so wird die Erkrankung typischerweise von der Mutter auf die Kinder übertragen (maternale Vererbung), da die mitochondriale DNA nur von der Mutter an die Kinder weiter gegeben wird. Dies erklärt sich dadurch, dass die Eizellen im Vergleich zu den Spermien tausendfach mehr Mitochondrien enthalten.

Bei Veränderungen der mitochondrialen DNA ist meist nur ein Teil der DNA-Moleküle betroffen, so dass in einer Gewebeprobe normale mitochondriale DNA neben mutierter mitochondrialer DNA gefunden werden kann (Heteroplasmie). Dabei gibt es eine gewisse Beziehung zwischen dem Anteil der veränderten DNA und dem Schweregrad der Erkrankung. Liegt der Fehler aber in der Kern-DNA, so können auch Väter die Erkrankung weiter geben (autosomal dominanter Erbgang). Viel häufiger ist bei Mitochondriopathien durch Fehler in der Kern-DNA aber ein sog. autosomal rezessiver Erbgang, bei dem in der Regel die Erkrankung auf eine Generation beschränkt bleibt und normalerweise nur Geschwister ein Erkrankungsrisiko haben. Die Vererbbarkeit der einzelnen Erkrankungen wird bei der Beschreibung des Krankheitsbildes erläutert.

Diagnostik

Mitochondriopathien werden von Störungen der zellulären Energiebereitstellung in Form von ATP verursacht. Sie zeigen genetisch eine besondere Konstellation. Mutationen, die diese Störungen verursachen, können nämlich sowohl in den Genen des Zellkerns, als auch in den eigenen Genen der Mitochondrien, der mitochondrialen DNA, vorkommen. Diese Störungen beeinträchtigen eine Vielzahl von Organsystemen und meist sind die Organe am stärksten betroffen, in denen besonders viel Energie bereitgestellt werden muss.

Aufgrund der Vielfalt der klinischen Symptome und ihrer Kombinationen kann die Diagnosestellung bei mitochondrialen Erkrankungen zum Teil sehr schwierig sein und bedarf längerer Erfahrung. Wird eine Mitochondriopathie differentialdiagnostisch in Betracht gezogen, ist es deshalb entscheidend, das weitere Vorgehen in Absprache mit einem spezialisierten Zentrum zu planen. Adressen dieser Neuromuskulären Zentren könnenbei der DGM erfragt werden. Damit lassen sich überflüssige Untersuchungen und Verzögerungen auf dem Weg zu einer gesicherten Diagnose deutlich reduzieren.Das standardisierte Vorgehen bei Verdacht auf das Vorliegen einer mitochondrialen Erkrankung beinhaltet:Körperliche Untersuchung und neurologischen Status, Basisdiagnostik der Körperflüssigkeiten, Belastungstests, sowie u.U. die Bestimmung der organischen Säuren im Urin und der Aminosäuren im Blut. Ein wichtiges Leitsymptom der Mitochondriopathien ist die Erhöhung des Laktats (Milchsäure). Sie entsteht durch einen Rückstau von Pyruvat vor dem Citrat-Zyklus, der sich über das Laktat einen anderen Weg des Abbaus sucht.Eine Beurteilung des Laktatspiegels in Blut (Serum) und Nervenwasser (Liquor) gehört daher zur Basisdiagnostik. Je nach Befund müssen weitere Untersuchungen am betroffenen Gewebe, Organ, oder Organsystem erfolgen. Dazu gehören neben bildgebenden Verfahren (insbesondere Kernspintomographie des Kopfes und Herz-Sonographie) EKG und Hörtests, bei hinreichendem Verdacht in vielen Fällen auch die Entnahme von betroffenem Gewebe, meist in Form einer Muskelbiopsie (die Entnahme eines erbsengroßen Muskelstückes unter lokaler Betäubung bzw. unter Narkose), um die Diagnose zu sichern.Da sich Mitochondriopathien nicht generell in jedem Gewebe nachweisen lassen, ist die Wahl des passenden Untersuchungsmaterials von entscheidender Bedeutung. Leider kann nur für manche mitochondrialen Erkrankungen Blut als leicht zugängliches Material verwendet werden. Dies ist z.B. der Fall für den genetischen Nachweis von MELAS, LHON und anderen sich vorwiegend neurologisch manifestierenden Erkrankungen, oder für den enzymatischen Nachweis bei einigen Störungen des Fettsäureabbaus. Häufig sind jedoch Untersuchungen im Skelettmuskel erforderlich, so dass eine Muskelbiopsie notwendig wird. Um mit diesem Material alle diagnostischen Möglichkeiten ausschöpfen zu können, müssen beim Umgang mit der Muskelprobe besondere Bedingungen eingehalten werden und mehrere unterschiedliche Untersuchungen zum Einsatz kommen.Die Sicherung der Diagnose ruht auf drei unabhängigen Säulen:

  1. Licht- und ev. Elektronenmikroskopie,
  2. Messungen von enzymatischen Aktivitäten und
  3. genetische Untersuchungen.

Charakteristisch in der Mikroskopie ist der Nachweis sogenannter Ragged-Red-Fasern in der Gomori-Trichromfärbung, die abnorme Mitochondrien anzeigen. Da diese und weitere enzymhistochemische Färbungen unfixiertes Muskelgewebe erfordern, sollte eine Muskelbiopsie nur in einem entsprechend ausgestatteten Zentrum erfolgen. Damit wird zusätzlich die Möglichkeit enzymologischer Untersuchungen eröffnet, deren Ergebnisse zum einen die Diagnose sichern können und zum anderen entscheidende Hinweise für die weiteren genetischen Untersuchungen geben. Beispielsweise kann die Aktivitätsminderung des Komplexes IV der Atmungskette durch mitochondriale Gendefekte oder durch Mutationen nukleärer Gene wie SURF1 bzw. SCO2 verursacht werden. Da gegenwärtig bei weitem nicht alle Gendefekte bekannt sind, die einen bestimmten Enzymdefekt verursachen können, liefert in diesen Situationen der enzymologische Nachweis einer Störung in Verbindung mit einem entsprechenden histologischen Befund die Bestätigung der Verdachtsdiagnose.Eltern kleiner Kindern wollen verständlicherweise den Eingriff einer Muskelbiopsie vermeiden. Da sich aber gezeigt hat, dass die Besonderheiten der mitochondrialen Erkrankungen in vielen Fällen keine ebenso sichere Alternativezur Diagnose eröffnen (Untersuchungen im Blut oder mittels Hautbiopsien, bzw. mittels Nadelbiopsien des Muskels), ist die offene Muskelbiopsie das Vorgehen der Wahl.Nach jeder Stufe dieser Untersuchungsreihe ist zu überprüfen, ob die bisherigen Ergebnisse eine Fortsetzung der diagnostischen Prozedur erfordern oder für ihren Abbruch sprechen. In jüngster Vergangenheit gab es wichtige Fortschritte im Hinblick auf eine Optimierung der diagnostischen Strategie und der zum Einsatz kommenden Untersuchungsverfahren.So wurden von Experten diagnostische Pfade und Vorschläge zur Standardisierungerarbeitet. Im Bereich der Labordiagnostik stehen akkreditierte Untersuchungsverfahren zur Verfügung.

In den letzten Jahren haben die Möglichkeiten der genetischen Diagnostik deutlich zugenommen. Durch neue Methoden, bei denen ein Großteil des gesamten Erbgutes analysiert wird (z.B. Exom-Screen) ist in den nächsten Jahren damit zu rechnen, dass bei vielen mitochondrialen Erkrankungen der genetische Defekt diagnostiziert und verstanden wird.Um die Diagnose einer mitochondrialen Erkrankung zu sichern, bedarf es häufig der Beteiligung verschiedener medizinischer Fachrichtungen (Pädiatrie, Neurologie, Innere Medizin, Pathologie, Humangenetik, Labormedizin) sowie einer abschließenden Beurteilung, die alle erstellten Teilbefunde in der Gesamtheit berücksichtigt.

Weiterführende Information finden Sie in unserem Faltblatt "Wissenswertes über Mitochondriopathien", das auf dieser Seite zum Download bereit steht.