Gewebsgehalte während Elektrostimulation
Dirk Pette
Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist im Säugetierorganismus das mit höchstem Anteil vertretene Gewebe. Die mehr als 300 Skelettmuskeln des Menschen repräsentieren 35- 45% seiner Körpermasse. Skelettmuskeln dienen in erster Linie der Lokomotion, d.h. der Bewegung des Körpers und seiner Gliedmaßen. Durch Fixierung des Skeletts bei aktiven Bewegungen und Wirkung gegen die Schwerkraft erfüllen Skelettmuskeln darüber hinaus wichtige Haltefunktionen. Ihre metabolische Bedeutung für den Organismus ergibt sich aus der Tatsache, dass dieses Gewebe seinen Energiestoffwechsel wie kein anderes steigern kann.
Der Muskel ist eine biologische Maschine. Sie wandelt „chemische Energie“ durch Spaltung von Adenosintriphosphat (ATP) in mechanische Energie um. Der Elementarprozess dieser chemo-mechanischen Energietransformation im Myofibrillenapparat erfolgt durch Wechselwirkung der Myosinmoleküle in den dicken Filamenten mit den Aktinmolekülen der dünnen Filamente. Durch Verschiebung der dünnen entlang der dicken Filamente verkürzen sich die Sarkomere, die kleinsten Funktionseinheiten der quergestreiften Myofibrillen. Im so genannten Querbrückenzyklus heften sich die Köpfchen der ca. 300 Myosinmoleküle der dicken Filamente an die Aktinmoleküle der dünnen Filamente. Bei der Ausbildung der Querbrücke wird von jedem Myosinköpfchen ein ATP-Molekül gebunden. Die Spaltung des ATP zu Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat bringt das Myosinköpfchen in eine „gespannte“ Konformation. Nach Freisetzung von Phosphat und ADP kommt es zu einer Konformationsänderung des Myosinköpfchens mit einer Abwinkelung der Querbrücke, was eine Verschiebung des dünnen Filaments in Richtung Sarkomermitte bewirkt.
ATP ist der Treibstoff der Muskelkontraktion. Darum steht der Stoffwechsel des Muskels vorrangig im Dienste der Bereitstellung von ATP. Bei den Stoffwechselwegen, die der ATP-Erzeugung dienen, handelt es sich um die anaeroben und aeroben Abbauwege von Glykogen und Glucose und den aeroben Abbau von Fettsäuren und einigen Aminosäuren. Die verschiedenen Brennstoffe werden zunächst in einfachere Verbindungen abgebaut, die dann in einige wenige ATP-generierende Reaktionen eingeschleust werden. Entsprechend ihrer Stellung in verschiedenen Stoffwechselabschnitten bezeichnet man diese Reaktionen als Substratkettenphosphorylierung bzw. als Atmungskettenphosphorylierung. Zwei anaerob verlaufende Substratkettenphosphorylierungen sind der Glykolyse zugeordnet. Eine weitere, jedoch aerobe Substratkettenphosphorylierung erfolgt im mitochondrialen Citrat-Zyklus. Sie ist ebenso wie die drei Atmungskettenphosphorylierungen, die parallel zum Elektronentransport der Atmungskette erfolgen, Teil der mitochondrialen Endoxidation der Brennstoffe.
Diesen sechs ATP-erzeugenden Reaktionen des anaeroben und aeroben Energiestoffwechsels, lässt sich im Muskel die von der Creatin-Kinase katalysierte Reaktion zur Seite stellen. In ihr wird ADP durch Übertragung einer Phosphorylgruppe, die dem energiereichen Phosphocreatin entstammt, zum ATP phosphoryliert.
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Abbildung 1 Gewebsgehalte während Elektrostimulation |
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| (Mittelwerte + SD) von Adenosintriphosphat (ATP), Phosphocreatin (PCr) und Lactat im menschlichen m.quadriceps femoris während Elektrostimulation mit 20 Hz. Die Metabolitgehalte sind auf das Trockengewicht (TG) bezogen. Modifiziert nach [18]. |
Phosphocreatin, ein auch als Phosphagen bezeichnetes Amidphosphat, hat die Funktion eines Speichers und Puffers für energiereiches Phosphat. Durch Wirkung der Creatin Kinase kann ADP aus diesem Speicher direkt, d.h. ohne Brennstoffabbau auf anaeroben oder aeroben Stoffwechselwegen zum ATP regeneriert werden. Die Größe des Phosphocreatin-Speichers ist begrenzt, so dass er für die Rephosphorylierung von ADP zu ATP nur kurzfristig zur Verfügung steht. Dennoch ist seine Bedeutung groß, weil das mit Einsetzen der Muskelarbeit schlagartig anfallende ADP unmittelbar rephosphoryliert werden kann. Auf diese Weise wird der ATP-Spiegel in der Muskelfaser konstant gehalten, während das Phosphocreatin relativ steil abfällt und rasch erschöpft ist. (Abbildung 1).
Die für die dauerhafte ATP-Erzeugung quantitativ viel wichtigeren Reaktionen von Substrat- und Atmungskettenphosphorylierung kommen erst nach einer gewissen Anlaufzeit ins Spiel. Der Übergang vom Ruhe- zum Arbeitsstoffwechsel erfordert eine drastische Erhöhung der Flußraten in den beteiligten Stoffwechselabschnitten.
Messungen am Menschenmuskel haben ergeben, dass die Flußrate im Citrat-Zyklus bei submaximaler bzw. maximaler Arbeit um das 50 bis 100fache ansteigt [8]. In Abbildung1 erkennt man den zeitabhängigen Übergang vom Ruhe- in den Aktionsstoffwechsel der Glykolyse an dem anfangs leicht verzögerten Anstieg des Lactats [18]. Tatsächlich wird das während der ersten Sekunden eines 100m Laufs in den aktiven Muskeln anfallende ADP zu einem wesentlichen Teil aus dem Phosphocreatin-Speicher rephosphoryliert.
Erst im weiteren Verlauf übernehmen Substrat- und Atmungskettenphosphorylierung diese Aufgabe. Die zellphysiologische Bedeutung der verschiedenen Brennstoffe ist unterschiedlich und richtet sich nach Brennwert und Größe der Speicher. Die Kapazität, d.h. die Menge an ATP, die aus der Metabolisierung eines Brennstoffs gewonnen werden kann, hängt von der maximal möglichen ATP-Ausbeute (Mol ATP pro Mol Brennstoff) und der Größe seines Speichers ab. Die Fähigkeit zum Abbau in anaeroben und aeroben Stoffwechselwegen entscheidet über die Verwendbarkeit eines Brennstoffs bei Sauerstoffmangel. Speicherung am Ort des Bedarfs oder in anderen Zellen (z.B. Fettgewebe) bestimmen die Verfügbarkeit des Brennstoffs. Entscheidend sind weiterhin die metabolischen Durchsatzgrößen der verschiedenen Muskelfasertypen. Sie werden durch die maximalen Flußgrößen in den verschiedenen Stoffwechselwegen bestimmt, d.h. sie hängen von den Aktivitäten der betreffenden Enzyme ab.
Kohlenhydrat und Fett sind die hauptsächlichen Brennstoffe des Energiestoffwechsels im Muskel. Unter normalen Bedingungen spielen Aminosäuren nur eine geringe Rolle. Als Abbauprodukte von Muskelprotein werden sie jedoch im Hungerstoffwechsel verstärkt als Brennstoffe herangezogen. Neben Asparaginsäure, Glutaminsäure und Alanin sind das vor allem die verzweigten Aminosäuren (Valin, Isoleucin, Leucin), deren aerob-oxidativer Abbau im wesentlichen nur im Muskelgewebe stattfindet [9].
Glucose und Fettsäuren, die bevorzugten Brennstoffe des Säugetiermuskels, unterscheiden sich grundsätzlich. Energetisch betrachtet sind Fettsäuren der wertvollere Brennstoff, denn im Vergleich zur Glucose haben sie einen mehr als zweifach höheren Brennwert. Die Endoxidation der Glucose zu CO2 und H2O liefert maximal 36 Mol ATP pro Mol Glucose. Die Endoxidation der Caprinsäure, einer gesättigten C10-Fettsäure mit einem der Glucose ähnlichen Molekulargewicht, liefert 78 Mol ATP pro Mol. Aus gutem Grund verwenden lang fliegende Insekten und Zugvögel Fettsäuren als Brennstoff für den Flug [40]. Bei gleichem Gewicht fliegen sie mit Fettsäuren mindestens doppelt so weit wie mit Glucose. Der tatsächliche Unterschied des Leistungsgewichts ist noch größer, weil Fette wasserfrei gespeichert werden, während Glykogen, die Speicherform der Glucose, in hydratisierter Form gespeichert wird.
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Abbildung 2 Abnahme des respiratorischen Quotienten bei langdauernder Muskelarbeit |
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| Abnahme bei 6-stündiger Muskelarbeit mit einer Sauerstoffaufnahme von 2.4 l/min. Daraus lässt sich berechnen, welchen Beitrag Fett und Kohlenhydrat (KH) zur Energiebereitstellung leisten. Modifiziert nach [30]. |
Fettsäuren werden bei lang dauernder Arbeit auch im menschlichen Muskel zunehmend als Brennstoff herangezogen (Abbildung 2). Dabei erreicht die Fettsäureverbrennung ihren Maximalwert bei einer Muskelarbeit von etwa 60-70% der maximalen Sauerstoffaufnahme [30]. Die Menge der im Organismus als Triglyceride gespeicherten Fettsäuren übertrifft bei weitem die Menge aller als Glykogen gespeicherten Kohlenhydrate. Energetisch betrachtet ist der Fettspeicher etwa um das 50fache größer als der Glykogenspeicher von Leber und Skelettmuskulatur.
Im Gegensatz zum Glucose-Abbau ist die Fettsäure-Oxidation, die in den Mitochondrien erfolgt, ein obligat aerober Prozess, d.h. sie ist an die Anwesenheit von Sauerstoff gebunden. Fettsäuren werden normalerweise nicht in der Muskelfaser gespeichert. Durch Lipasen werden sie im Fettgewebe freigesetzt, gelangen ins Blut und unter Beteiligung spezifischer Transportermoleküle in die Muskelfaser. Dort binden sie an cytosolische Vehikelproteine, werden unter ATP-Verbrauch aktiviert und gelangen durch einen Carnitin-vermittelten Transportzyklus in die Mitochondrien. Erst hier beginnt ihr eigentlicher Abbau im Stoffwechselweg der b-Oxidation, der über Substratkettenphosphorylierung im Citrat-Zyklus und Atmungskettenphosphorylierung ATP in großer Menge bereitstellt. Fettsäuren sind aber trotz ihres hohen Brennwerts nicht unter allen Bedingungen ein idealer Brennstoff. Im Hinblick auf ihren räumlich getrennten Speicher, Transport und Aktivierung sind sie nicht unmittelbar und sofort in den Muskelmitochondrien am Ort ihres Abbaus verfügbar.
Im Gegensatz zu Fettsäuren kann Glucose anaerob und aerob abgebaut werden. Unter zellphysiologischem Aspekt ist Glucose der vielseitiger verwendbare Brennstoff. Ihr Abbau erfolgt über die Glykolyse und endet bei Anaerobiose auf der Stufe des Lactats.
Ein großer Teil des Lactats verläßt den Muskel und wird im Herzen endoxidiert bzw. in Leber und Niere über den Stoffwechselweg der Gluconeogenese wieder zu Glucose aufgebaut. Durch glykolytische Substratkettenphosphorylierungen entstehen anaerob 2 Mol ATP pro Mol Glucose. Der aerobe Glucoseabbau erfolgt zunächst über den Glykolyseweg mit zwei Substratkettenphosphorylierungen, zweigt dann aber auf der Stufe des Pyruvats in die mitochondriale, obligat aerobe Endoxidation ab. Substratkettenphosphorylierung von Glykolyse und Citrat-Zyklus sowie Atmungskettenphosphorylierung erbringen pro Mol endoxidierter Glucose 36 Mol ATP. Bei anaerobem Glucoseabbau müssten demnach 18 Mol Glucose zu 36 Mol Lactat metabolisiert werden, um die gleiche ATP-Menge bereitzustellen, die bei Endoxidation von nur einem einzigen Mol Glucose erzeugt wird.
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Abbildung 3 Bedeutung von Insulin und Muskelarbeit für die Glucoseaufnahme |
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| Glucoseaufnahme (Mittelwerte ± SEM) in der Fußstreckmuskulatur (m.plantaris, m.gastrocnemius) der Ratte im Ruhestoffwechsel (basal), bzw. nach Insulingabe oder bei Muskelarbeit. Modifiziert nach [7]. |
Energetisch betrachtet erscheint Glucose im Vergleich zu Fettsäuren als der weniger gehaltvolle Brennstoff. Unter zellphysiologischem Aspekt ist Glucose jedoch den Fettsäuren überlegen, weil sie auch anaerob, wenn auch mit nur geringer ATP-Ausbeute, metabolisiert werden kann. Hinzu kommt, dass Glucose ein für die Muskelfaser wesentlich leichter und schneller verfügbarer Brennstoff ist. Im Blut wird durch das Wechselspiel verschiedener Hormone ein konstanter Glucosespiegel von etwa 5mmol pro Liter aufrecht erhalten. Daraus resultiert für die Glucose ein steiles Konzentrationsgefälle zwischen Extrazellularraum und Innenraum der Muskelfaser. In der Muskelfasermembran (Sarkolemm) befinden sich für Glucose spezifische Transportermoleküle, die im Dienste des vom Konzentrationsgefälle getriebenen Einwärtstransports der Glucose stehen. Glucose-Transporter (GLUT) kommen in gewebespezifischen, molekularen Varianten („Isoformen“) vor. Davon sind im Skelettmuskel die Isoformen GLUT1 und GLUT4 bedeutsam. GLUT1, für den basalen Glucosetransport zuständig, ist nur in geringer Menge vorhanden und fest in der Membran verankert. GLUT4, der im Muskel vorherrschende Transporter, ist mit wechselnder Konzentration im Sarkolemm vertreten. Bei Bedarf kann GLUT4 aus dem Zellinneren rasch in die Zellmembran eingebaut werden. Dieser Einbau wird auf zweierlei Weise reguliert, durch Insulin und Muskelarbeit [1/14]. Ein Anstieg des Insulinspiegels im Blut, z.B. nach einer Kohlenhydrat-reichen Mahlzeit, führt kurzfristig zu einer erhöhten Einlagerung von GLUT4-Molekülen in das Sarkolemm. Kontraktile Aktivität hat den selben Effekt, auch sie bewirkt einen erhöhten Einbau von GLUT4 in das Sarkolemm. Da die Aufnahme der Glucose in die Muskelfaser von der Zahl der im Sarkolemm vorhandenen GLUT4-Moleküle abhängt, steigern Insulin und Muskelarbeit die Glucoseaufnahme (Abbildung 3). Insulinmangel (z.B. Fasten, Diabetes) und muskuläre Inaktivität bewirken das Gegenteil, d.h. unter diesen Bedingungen ist die Glucoseaufnahme herabgesetzt.
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Abbildung 4 Bestimmung der Glucoseaufnahme |
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| Bestimmung durch Ganzkörper-Positronen-Emissions-Tomographie nach einem Dauerlauf mäßiger Intensität. Rote Farbe bedeutet erhöhte Glucoseaufnahme. Markiert sind Gehirn, Herz und Muskeln der unteren Extremitäten [36]. |
Ein Beispiel für die gesteigerte Glucoseaufnahme bei Muskelarbeit ist in Abbildung 4 dargestellt. Dabei handelt es sich um Ganzkörper-Messungen der Glucoseaufnahme unmittelbar nach einem Dauerlauf mäßiger Intensität. Gehirn, Herzmuskel und die beanspruchten Skelettmuskeln sind in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) durch eine erhöhte Aufnahme von 18F-Deoxyglucose, dem als Marker verwendeten Glucosederivat, gekennzeichnet [36]. Interessanterweise zeigen die Muskeln der Fußsohle höchste Werte, ebenso die Muskeln des Unterschenkels, während die Oberschenkelmuskulatur deutlich geringer markiert ist.
Nach Eintritt in die Muskelfaser wird Glucose durch das Enzym Hexokinase ATP-abhängig zu Glucose-6-phosphat phosphoryliert, welches entweder in den glykolytischen Abbau gelangt oder zu Glykogen, der polymeren Speicherform der Glucose, synthetisiert wird. Die Glucoseverwertung des Muskels wird zusätzlich zur Kontrolle durch GLUT4 durch die Aktivität der Hexokinase begrenzt. Auch Hexokinase kommt in mehreren Isoformen vor. Die für den Muskel spezifische Isoform ist die Hexokinase II. Ihr Spiegel wird, wie im Falle von GLUT4, durch Insulin und kontraktile Aktivität reguliert. Insulin steigert die Synthese des Enzyms, und Muskelarbeit hat denselben Effekt [16]. Insulinmangel (z.B. Fasten, Diabetes) und muskuläre Inaktivität senken den Hexokinasegehalt des Muskels.
Der am leichtesten verfügbare Brennstoff ist das im Muskel selbst gespeicherte Glykogen. Es lagert in Form von Glykogenpartikeln am Ort seines Bedarfs, im interfibrillären Sarkoplasma und zwischen den dünnen Filamenten in den isotropen Zonen. Dort sind auch die Enzyme der Glykolyse lokalisiert [22]. Der Glykogenabbau wird durch die Reaktion der Phosphorylase eingeleitet. Dieses Enzym ist an die Glykogenpartikel gebunden und katalysiert die Freisetzung von Glucose-1-phosphat, das nach Umwandlung in Glucose-6-phosphat direkt in den glykolytischen Abbau eingeht. In der Phosphorylase-Reaktion wird ein Glucosylrest direkt auf „anorganisches“ Phosphat übertragen, d.h. ohne Inanspruchnahme von ATP wie im Falle der Hexokinase-Reaktion.
Von Glucose ausgehend werden darum bei anaerober Glykolyse nur 2 Mol ATP erhalten, während von Glykogen ausgehend 3 Mol ATP zur Verfügung stehen. Das entspricht einer um 50% höheren ATP-Ausbeute. Es macht also Sinn, wenn die Muskelfaser bei anaerober Glykolyse eher auf Glykogen als auf Glucose zurückgreift.
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Abbildung 5 Glykogenolyse und Glykogensynthese |
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| Glykogenkonzentration (Mittelwert ± SD) im m.vastus lateralis des Menschen in Ruhe (Kontrolle), nach Fahrradergometrie mit einem Bein bis zur Erschöpfung (~3 Stunden) und während 24-stündiger Erholung. Die Konzentrationen beziehen sich auf Trockengewicht (TG). Modifiziert nach [4]. |
Bei dieser Rechnung ist allerdings nicht berücksichtigt, dass die Synthese von Glykogen ATP benötigt (eines für die Phosphorylierung der Glucose und ein weiteres für die Knüpfung der Glucosidbindung im Glykogen). Zellphysiologisch ist das irrelevant, weil Synthese und Abbau von Glykogen zeitlich getrennt ablaufen. Der arbeitende Muskel betreibt Glykogenabbau und füllt seinen Glykogenspeicher nach Beendigung der kontraktilen Aktivität wieder auf. In Abbildung 5 sind die zeitlichen Abläufe der beiden Prozesse im menschlichen Muskel dargestellt. Bei intensiver Muskelarbeit (Fahrrad-Ergometrie) wird der Glykogenspeicher des m.vastus lateralis während eines Zeitraumes von etwa 3 Stunden erschöpft. Nach Beendigung der Muskelarbeit beginnt, ausgehend von der aus dem Blut aufgenommenen Glucose, die Wiederauffüllung des Speichers, der seine ursprüngliche Größe erst nach 24 Stunden erreicht [4].
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Abbildung 6 Bereitstellung von ATP |
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| Bereitstellung von ATP im medialen m.gastrocnemius bei kontraktiler Aktivität (wiederholte Plantarflexion, 2-3 Hz). Die Flussgrößen der ATP-Bereitstellung aus der Creatinkinase-Reaktion, dem aerobem Energiestoffwechsel, der Glykogenolyse und der Netto-ATP-Spaltung wurden mittels 31P-NMR bestimmt. Modifiziert nach [39]. |
Die quantitativ und auch zeitlich unterschiedliche Bedeutung von Phosphocreatin, Glykogenolyse/Glykolyse und aerob-oxidativem Endabbau für die Bereitstellung von ATP bei kurzdauernder, maximaler Muskelarbeit wird durch kürzlich publizierte Studien am menschlichen m.gastrocnemius deutlich (Abbildung6). Aus diesen Messungen folgt, dass Phosphocreatin bei maximaler Muskelarbeit sofort zur Rephosphorylierung von ADP herangezogen wird (siehe auch Abbildung 1). Im Weiteren übernimmt dann die Substratkettenphosphorylierung, auf der Grundlage von Glykogenolyse/Glykolyse, diese Funktion. Unter den Bedingungen der hier untersuchten maximalen Willkürmotorik ist der Anteil des aerob-oxidativen Stoffwechsels an der Bereitstellung von ATP vergleichsweise gering.
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Abbildung 7 Histochemische Charakterisierung von Muskelfasertypen |
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| mATPase nach Vorinkubation bei pH 4.6 und mitochondriale NADH Tetrazolium-Reduktase (NADH-TR) in aufeiander folgenden Querschnitten eines menschlichen m.vastus lateralis. Reine Fasertypen I, IIA, IID und eine Hybridfaser vom Typ IIAD sind markiert. Aufnahme von Dr. R.S. Staron. |
Skelettmuskeln sind kein homogenes Gewebe, sondern aus verschiedenen Fasertypen zusammengesetzt (Abbildung 7). Die meisten Skelettmuskeln, insbesondere die menschlichen, sind gemischt aufgebaut und enthalten mehrere Fasertypen. Beim Menschen unterscheidet man drei Haupttypen, die langsamen Typ I- und die schnellen Typ IIA- und IID-Fasern [25/34]. Die IID-Fasern werden auch als IIX-Fasern bezeichnet. Sie entsprechen den in der älteren Literatur als Typ IIB bezeichneten Fasern, die aber nach neueren Untersuchungen nur in Skelettmuskeln kleiner Säuger, nicht aber des Menschen vorkommen [33]. Ursprünglich gründete sich die Unterscheidung von Muskelfasertypen auf den qualitativ-histochemischen Nachweis der myofibrillären Adenosintriphosphatase (mATPase). Immunhistochemische Methoden, biochemische Analysen von Einzelfasern und Messungen ihrer kontraktilen Eigenschaften haben ergeben, dass sich diese drei Fasertypen molekular in der Zusammensetzung ihres Myofibrillenapparates, metabolisch in ihrer enzymatischen Ausstattung und funktionell in ihren Kontraktionsgeschwindigkeiten unterscheiden [24]. Jeder Fasertyp enthält eine besondere, von einem eigenen Gen kodierte Isoform der schweren Kette des Myosinmoleküls, Typ I die MHCI, Typ IIA die MHCIIa und Typ IID die MHCIId (MHC = myosin heavy chain).
Einzelfaseranalysen haben Typ I als langsam kontrahierend, Typ IIA als schneller und Typ IID als am schnellsten kontrahierende Fasern der menschlichen Skelettmuskulatur charakterisiert [13/20]. Damit wird verständlich, dass die Über-alles-Eigenschaften eines Muskels aus seiner Fasertypzusammensetzung resultieren. Das gilt auch für seine metabolischen Eigenschaften, denn die verschiedenen Fasertypen unterscheiden sich metabolisch erheblich, insbesondere in den Enzymgehalten anaerober und aerober Stoffwechselwege [25]. Man spricht auch hier von metabolischen Typen. Morphologisch spiegeln sie sich in unterschiedlichen Mitochondriengehalten und unterschiedlicher Dichte ihrer Kapillarnetze. Demnach sind Typ I- und Typ IIA-Fasern stärker aerob-oxidativ ausgerichtet, während Typ IID-Fasern mit geringerer Kapazität der aerob-oxidativen Stoffwechselwege eher auf einen glykogenolytisch/glykolytischen Energiestoffwechsel angewiesen sind. Typ IID-Fasern sind darum rasch ermüdbar, während Typ I- und IIA-Fasern metabolisch für ausdauernde Aktivität programmiert sind. Das Nebeneinander so verschiedener Fasertypen erscheint im Sinne einer metabolischen Symbiose sinnvoll. Es ist anzunehmen, dass ein Teil des Lactats, das in den glykolytisch orientierten Fasern gebildet wird, nicht in das Blut gelangt, sondern von benachbarten, aerob-oxidativ metabolisierenden Fasern aufgenommen und endoxidiert wird.
Die verschiedenen Fasertypen werden unterschiedlich innerviert und ihren Eigenschaften entsprechend auch unterschiedlich rekrutiert. Bei normalen Bewegungen sind die langsamen, bevorzugt aerob metabolisierenden Typ I-Fasern aktiv, während schnelle Fasern, insbesondere vom Typ IID, nur bei schnellen und kraftvollen Bewegungen zugeschaltet werden. Damit wird verständlich, dass am ganzen Muskel gemessene Stoffwechseleigenschaften qualitativ und quantitativ von der jeweiligen Art der Beanspruchung abhängen und die metabolischen Aktivitäten der aktiven Fasertypen widerspiegeln.
Neben den „reinen“ Fasertypen, die nur eine Myosinisoform enthalten, finden sich im Muskel auch Mischtypen mit zwei oder drei Myosinisoformen. Bei diesen Hybridfasern handelt es sich um Übergangsfasern, die unter dem Einfluß exogener Faktoren ihren Phänotyp ändern. Nicht nur die Expressionsmuster der myofibrillären Proteine, sondern auch die metabolischen Eigenschaften der Fasern sind wandelbar. Bei längerdauernden Änderungen der funktionellen Belastung passen sich sowohl die Expressionsmuster der myofibrillären Proteine als auch die metabolischen Eigenschaften der Muskelfasern dem veränderten Leistungsprofil an.
Skelettmuskeln besitzen ein hohes adaptives Potential, sie haben die Fähigkeit, ihre molekulare Zusammensetzung und damit ihre funktionellen Eigenschaften zu verändern [23/26]. Diese phänotypische Plastizität des Muskels beruht auf qualitativen und quantitativen Änderungen der Genexpression. Sie umfasst die kontraktilen und regulatorischen Proteine des Myofibrillenapparates und ebenso den Enzymapparat des Energiestoffwechsel. Auf der Ebene der Muskelfasertypen findet diese Plastizität Ausdruck in Fasertypübergängen.
Im menschlichen Skelettmuskel erfolgen Fasertypübergänge sequentiell von langsam nach schnell bzw. von schnell nach langsam in geordneter Reihenfolge Typ I ¨Æ Typ IIA ¨Æ Typ IID [23/26]. Typ IIA-Fasern können ebenso in den langsameren Typ I übergehen wie auch in den schnelleren Typ IID. Ebenso können Typ I- Fasern in den schnelleren Typ IIA transformieren bzw. die schnellen IID-Fasern in den weniger schnellen Typ IIA.
Unter den Faktoren, welche den Phänotyp der Muskelfasern maßgeblich beeinflussen [26], steht neuromuskuläre Aktivität an erster Stelle, z.B. gesteigerte kontraktile Aktivität (Ausdauertraining), chronisch-niederfrequente Elektrostimulation, mechanische Belastung (Dehnung), bzw. reduzierte neuromuskuläre Aktivität bei Entlastung (Immobilisation, Bettruhe, Schwerelosigkeit), Denervation. Hinzu kommen hormonale Wirkungen, insbesondere durch das Schilddrüsenhormon. Zusammengefasst gilt, dass gesteigerte neuromuskuläre Aktivität schnell/langsam Übergänge auslöst während verminderte neuromuskuläre Aktivität langsam/schnell Übergänge begünstigt. Hypothyreose fördert ebenfalls schnell/langsam Übergänge, während Hyperthyreose entgegengesetzte Wirkung hat.
Die Veränderungen im Enzymapparat des Energiestoffwechsels sind qualitativer und quantitativer Art und bestehen in Änderungen der Isozymmuster und Enzymgehalte (Aktivitäten). Allgemein gilt, dass gesteigerte neuromuskuläre Aktivität die Kapazität aerob-oxidativer Stoffwechselwege erhöht bzw. verminderte neuromuskuläre Aktivität den Energiestoffwechsel in Richtung auf einen anaerob-glykolytischen Stoffwechsel verschiebt.
Die chronisch-niederfrequente Elektrostimulation (CNES) hat sich in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen als ein geeignetes Modell erwiesen, um Effekte erhöhter neuromuskulärer Aktivität zu untersuchen [27/28]. CNES mit einer Frequenz von 10Hz ermöglicht es, adaptive Veränderungen des Muskels unter standardisierten und reproduzierbaren Bedingungen zu verfolgen. Im Gegensatz zur hierarchischen Aktivierung der motorischen Einheiten bei Willkürmotorik und Trainingsstudien, werden bei CNES alle motorischen Einheiten des stimulierten Muskels gleichmäßig und maximal aktiviert. Veränderungen funktioneller, metabolischer und molekularer Eigenschaften lassen sich unmittelbar nach Beginn und über die gesamte Dauer der Elektrostimulation verfolgen. Ein weiterer Vorteil der CNES ist, dass sie weitaus größere Steigerungen der neuromuskulären Aktivität zulässt als jedes andere, auf Willkürmotorik basierende Trainingsmodell. Auf diese Weise lässt sich das adaptive Potential des Muskels in seinem ganzen Ausmaß erfassen.
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Abbildung 8 Zeitabhängige Anstiege mitochondrialer Größen |
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| Anstiege des mitochondrialen Volumens und der mitochondrialen Aktivitäten zweier Bezugsenzyme von Citrat-Zyklus und Fettsäureoxidation, Citrat-Synthase (CS) und 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (HADH) im niederfrequent (10 Hz) stimulierten m.tibialis anterior des Kaninchens. Die Werte im stimulierten Muskel wurden auf die Werte im kontralateralen Kontrollmuskel bezogen. Modifiziert nach [29]. |
Die meisten Untersuchungen über Effekte der CNES wurden an schnellen Zuckungsmuskeln (m.extensor digitorum longus und m.tibialis anterior) von Ratte und Kaninchen durchgeführt [27]. Durch CNES werden die glykolytischen Typ IIB- und IID-Fasern dieser Muskeln innerhalb weniger Wochen in Mitochondrien-reiche, langsamere Fasern (Typ IIA und Typ I) mit einem vorwiegend aerob-oxidativen Stoffwechsel transformiert. Dabei sinken die glykolytischen und glykogenolytischen Enzymaktivitäten auf etwa 50% ihrer Normalwerte ab, während alle am aerob-oxidativen Stoffwechsel beteiligten Enzymaktivitäten von Fettsäure-, Aminosäure- und Ketonkörperoxidation, von Citrat-Zyklus und Atmungskette massiv ansteigen. Dem Anstieg dieser zumeist mitochondrial lokalisierten Enzyme entspricht eine proportionale Zunahme des mitochondrialen Volumenanteils am Faservolumen (Abbildung 8). Mitochondrien-arme Fasern erfahren größere relative Anstiege ihres Mitochondriengehaltes und entsprechender Enzymaktivitäten als Mitochondrien-reiche Fasern. CNES bewirkt auch eine starke Zunahme der Kapillarisierung [17], wobei dieser Prozess dem Anstieg der mitochondrialen Enzymaktivitäten zeitlich vorauseilt [32].
CENS wurde auch am Menschen erprobt, allerdings mit wesentlich kürzeren Stimulationszeiten als im Tierexperiment. Die dabei beobachteten Veränderungen waren den oben beschriebenen ähnlich, jedoch von geringerem Ausmaß [37]. Das mag an den kürzeren Stimulationszeiten liegen, könnte aber auch davon herrühren, dass die stimulierten Fußhebermuskeln des Menschen im Vergleich zu den entsprechenden Muskeln von Ratte und Kaninchen Mitochondrien-reicher sind.
Den durch CNES induzierten Veränderungen des Enzymaktivitätsmusters gehen Anstiege sarkolemmaler Vehikelproteine für Glucose-Aufnahme (GLUT4) [2/16], Lactat Export [21] und erhöhte Konzentrationen des cytosolischen Fettsäurebindeproteins [19] parallel. Im Falle von GLUT4 kommt es nach Beginn des CNES zu einer momentanen Erhöhung der Konzentration im Sarkolemm und zusätzlich zu einer gesteigerten Synthese.
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Abbildung 9 Anstieg des immunochemisch bestimmten GLUT4-Gehaltes |
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| Anstieg in Muskelbiopsien (m.vastus lateralis) von 8 Männern und Frauen vor und nach einer 7tägigen Trainingsperiode mit täglich 2stündiger Fahrradergometrie bei 60-70% der maximalen Sauerstoffaufnahme. Modifiziert nach [12]. |
Entsprechende Veränderungen der metabolischen Eigenschaften durch Ausdauertraining wurden auch beim Menschen beobachtet [10]. Ein Beispiel ist der in Abbildung 9 gezeigte Anstieg von GLUT4 im menschlichen m.vastus lateralis. Nach 7 Tagen Training auf dem Fahrrad-Ergometer (täglich 2 Stunden bei 65-70% VO2max) finden sich Anstiege um das 2 bis 3fache [12].
Alle durch CNES induzierten molekularen, metabolischen und funktionellen Änderungen sind nach Beendigung der Stimulation rückläufig [27/28]. Zeitabhängig kommt es schließlich zur Wiederherstellung des Ausgangszustandes. Verminderte neuromuskuläre Aktivität (Immobilisation, Schwerelosigkeit, etc.) bewirkt Veränderungen, die den rückläufigen Änderungen nach Beendigung der CNES entsprechen. Studien an Muskeln von Ratte und Mensch zufolge führt verminderte neuromuskuläre Aktivität zu langsam/schnell Übergängen mit Austausch langsamerer gegen schnellere Proteinisoformen. Dieser Vorgang wird durch eine allgemeine Muskelatrophie überlagert [5/6/35/38]. Zugleich kommt es zu Veränderungen des Energiestoffwechsels mit einer Verschiebung der metabolischen Merkmale in Richtung auf einen glykogenolytisch-glykolytischen Stoffwechsel [11].
Skelettmuskeln haben nicht nur lokomotorische Bedeutung, sondern nehmen weitere „organismische“ Funktionen wahr. So spielen sie eine wichtige Rolle im Wärmehaushalt des Organismus. Weiterhin nehmen sie eine bedeutende Stellung im Protein- und Aminosäurestoffwechsel ein. Zum Beispiel laufen die initialen Reaktionen des oxidativen Abbaus der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin im Muskelgewebe ab. Darum eignen sich diese Aminosäuren auch als Brennstoffe des Energiestoffwechsels im Muskels. Schließlich ist Skelettmuskulatur das größte Proteinreservoir, aus dem bei Bedarf, z.B. beim Fasten, Aminosäuren freigesetzt werden. Als gluconeogenetische Vorläufer finden sie Verwendung für die vor allem in Leber und Niere erfolgende Neubildung von Glucose.
Die metabolische Bedeutung der Skelettmuskulatur für den Gesamtorganismus folgt aus ihrem Massenanteil von 35-45% und der drastischen Steigerung ihrer Stoffwechselflüsse beim Übergang vom Ruhe- in den Arbeitstoffwechsel. Auf Grund der sowohl durch Insulin als auch durch kontraktile Aktivität stimulierten, GLUT4-vermittelten Glucoseaufnahme ist dieses Gewebe in der Lage, einen großen Teil der mit der Nahrung zugeführten Glucose aufzunehmen, als Brennstoff zu verwenden oder in Form von Glykogen zu speichern. Die Gesamtmenge des in der Skelettmuskulatur des Menschen gespeicherten Glykogens ist mindestens doppelt so groß wie das in der Leber gespeicherte Glykogen.
Die Bedeutung von Muskelarbeit für die Glucoseverwertung in der Peripherie wird nicht nur daran erkennbar, dass kontraktile Aktivität den Einbau von GLUT4 in das Sarkolemm induziert, sondern auch dadurch, dass längerfristig gesteigerte Muskelarbeit die Synthese von GLUT4 stimuliert. Auf diese Weise erhöht sich die Kapazität der muskulären Glucoseaufnahme, was die erhöhte Glucosetoleranz von Trainierten erklärt [3/15]. Wenn Muskelarbeit die Glucoseaufnahme unabhängig von Insulin fördert, hat sie damit zugleich einen Insulin-sparenden Effekt. Die günstige Wirkung von Muskelarbeit auf die Glucose-Homöostase des Diabetikers ist bekannt [3/41].
Das in den Fettzellen gespeicherte Fett bzw. die daraus freigesetzten Fettsäuren können nur durch Endoxidation eliminiert werden. Herzmuskel und Skelettmuskel sind die dafür wichtigsten Gewebe. Bereits im Ruhestoffwechsel sind Fettsäuren wichtige Brennstoffe des Muskelgewebes. Bedenkt man, dass die Muskeldurchblutung zur Deckung des Sauerstoffbedarfs bei maximaler Arbeit bis auf das 100fache des Ruhewerts ansteigen kann [31], wird klar, wie wichtig körperliche Aktivität für die Entladung der Fettspeicher ist.
Große Bedeutung hat das metabolische Zusammenspiel von Fettgewebe, Muskel und Leber bei ketotischer Stoffwechsellage im Hunger und Diabetes. Unter diesen Bedingungen kommt es in der Leber zu gesteigertem Fettsäureabbau mit erhöhter Bildung und Export von Ketonkörpern (b-Hydroxybutyrat und Acetoacetat). Diese werden von Herz und Skelettmuskulatur aufgenommen und in Citrat-Zyklus und Atmungskette endoxidiert. Dieses Zusammenwirken von Leber, Herz und Skelettmuskeln weist auf ein fein abgestimmtes System der biochemischen Arbeitsteilung oder metabolischen Symbiose von Geweben und Organen hin. Ähnliche Beispiele einer solchen Arbeitsteilung finden sich bei der Endoxidation des vom arbeitenden Muskel exportierten Lactats im Herz bzw. seiner Einschleusung in die Gluconeogenese in Leber und Niere (Cori-Zyklus). Auch die in Leber und Niere stattfindende, gluconeogenetische Verarbeitung von Aminosäuren, die aus eingeschmolzenem Muskelprotein stammen, ist in diesem Zusammenhang beispielhaft. Die Bedeutung der Skelettmuskulatur für den Gesamtstoffwechsel des Organismus ist in allen diesen Fällen unübersehbar.
Mit einem Massenanteil von 35-45% repräsentiert Skelettmuskulatur das mit dem größten Anteil im menschlichen Organismus vertretene Gewebe. Im Hinblick auf die chemomechanische Energietransformation beim Elementarprozess der Kontraktion haben energieliefernde Stoffwechselreaktionen vorrangige Bedeutung im Muskelstoffwechsel. Als wichtigste Brennstoffe wirken Glucose, Glykogen und Fettsäuren. Ihre zellphysiologische Wertigkeit ist unterschiedlich. Sie wird durch ATP-Ausbeuten, Größe der intra- und extrazellulären Speicher, Verfügbarkeit am Ort des Bedarfs und die Art der Metabolisierung in anaeroben und/oder aeroben Stoffwechselwegen bestimmt. Der gemischte Aufbau der Skelettmuskeln aus verschiedenen Fasertypen schafft ein weites Spektrum funktioneller und metabolischer Spezialisierung. Wesentlich erweitert wird dieses Spektrum durch die phänotypische Plastizität der Muskelfasern, d.h. ihre Fähigkeit, molekulare und metabolische Eigenschaften an langfristig veränderte funktionelle Erfordernisse anzupassen. Wechselwirkungen im Kohlenhydrat-, Fettsäure- Ketonkörper- und Aminosäurestoffwechsel mit anderen Geweben und Organen unterstreichen die Bedeutung der Skelettmuskulatur für den Gesamtstoffwechsel des Organismus.
1. Barnard RJ, Youngren JF:
Regulation of glucose transport in skeletal muscle.
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