Aktueller Stand der Therapie der Amyotrophen Lateralsklerose

Prof. Dr. med. Katja Kollewe, Fachärztin für Neurologie
Prof. Dr. med. Susanne Petri, Fachärztin für Neurologie Neurologische Klinik und Poliklinik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH)

Die medikamentöse Therapie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) lässt sich in zwei Bereiche gliedern: die neuroprotektive und die symptomatische Therapie.

Neuroprotektive Therapie    

Bisher ist in Europa nur die glutamathemmende Substanz Riluzol zur ursächlichen (kausalen) Therapie der ALS zugelassen. 
Positive Effekte von Riluzol bei einer täglichen Einnahme von 100 mg in zwei Einzeldosen von 50 mg über einen Zeitraum von 18 Monaten auf den Verlauf der Erkrankung und die Lebenserwartung wurde in placebokontrollierten, doppelblinden Studien nachgewiesen. 

Eine retrospektive Auswertung zeigte, dass der Effekt des Medikaments am größten ist, wenn es frühzeitig im Krankheitsverlauf eingesetzt wird. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit und Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests, weshalb in den ersten Behandlungsmonaten regelmäßig die Leberwerte kontrolliert werden müssen.

Die Verträglichkeit des Medikamentes muss im Einzelfall betrachtet werden. Es gibt wenige Patienten, die aufgrund starker Nebenwirkungen die Behandlung nicht weiter fortführen möchten. Die Mehrzahl der Patienten kommt sehr gut damit zurecht. Wichtig ist, dass Sie fachlich gut beraten worden sind und auf dieser Grundlage eine individuelle Entscheidung treffen können.

Im Mai 2017 wurde das Medikament Edaravone unter dem Handelsnamen Radicava in den USA zugelassen, seit 2015 ist die Substanz unter dem Namen Radicut in Japan und Südkorea im Einsatz. Edaravone wurde von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) bisher noch nicht zugelassen. Trotz fehlender Zulassung von Edaravone in Deutschland ist das Medikament grundsätzlich (über internationale Apotheken) verfügbar. 

Edaravone ist jedoch nicht für jede ALS-Patientin oder jeden ALS-Patienten geeignet, da es gemäß der aktuellen Studienlage nur bei einer Untergruppe von ALS-Patienten wirkt, die bestimmte klinische Merkmale aufweisen und da es bisher nur als intravenöse Infusion verabreicht werden kann. Die Beratung über und ggf. Entscheidung zur Behandlung mit Edaravone sollte daher von auf die Behandlung von ALS-Patienten spezialisierten Fachärzten für Neurologie getroffen werden (www.als-charite.de/edaravone-bei-der-als-update).

Aus neuen Erkenntnissen der Grundlagenforschung über die Entstehung der ALS leiten sich neue Behandlungsansätze ab, die derzeit zum Teil bereits in klinischen Studien untersucht werden.

Therapieempfehlungen

Patienten mit ALS sollten möglichst früh 2x täglich 50 mg Riluzol als Dauertherapie einnehmen. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass die Patienten so länger in den früheren Stadien der Erkrankung verbleiben. In Japan und den USA ist mittlerweile ein weiteres Medikament mit neuroprotektiver Wirkung bei ALS zugelassen, für das allerdings eine Wirkung nur in einer bestimmten Untergruppe von Patienten belegt werden konnte. Umso mehr hat die symptomatische Therapie einen hohen Stellenwert für die Besserung der Lebensqualität der Patienten. 

Symptomatische Therapie

Ziel der symptomatischen Therapie der ALS ist es, krankheitsbedingte Beschwerden zu lindern und die Lebensqualität zu erhalten, hierfür ist die Behandlung in einer interdisziplinären Spezialambulanz sinnvoll.

Neben der bedarfsgerechten medikamentösen Therapie kann hier auch die ausreichende Versorgung mit Heil- und Hilfsmitteln, Sozialberatung und die rechtzeitige Einleitung von Maßnahmen wie der perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) oder nicht-invasiven Heimbeatmung gewährleistet werden.

Symptomatische Therapie des Speichelflusses (Sialorrhoe)

Die Sialorrhoe resultiert aus der Schluckstörung und nicht aus einer Überproduktion von Speichel (Pseudosialorrhoe). Sie erhöht das Risiko von Atemwegsinfekten bis hin zu Lungenentzündungen, kann aber gut behandelt werden. Die Sialorrhoe wird von vielen Betroffenen als große Belastung beschrieben, da es im Alltag mitunter zu Stigmatisierungen kommen kann.

Der Einsatz von Amitriptylin ist weit verbreitet, da es eine sehr gute anticholinerge Wirkung hat. Eine Dosierung von 25 – 50 mg 2 – 3 x täglich ist meist ausreichend.

In einer Studie zeigte sich eine signifikante Reduktion der Speichelproduktion unter Atropin-Tropfen. Für ALS-Patienten wird auf empirischer Datenlage eine Dosierung von 0,25 - 0,75 mg Atropin-Tropfen sublingual 3 x täglich empfohlen.

Scopolamin kann als Pflaster appliziert werden. Bei Patienten mit sehr starkem Speichelfluss können bis zu 2 Pflaster alle 3 Tage notwendig sein.

Eine moderne Alternative ist Botulinumtoxin: In Studien an ALS-Patienten zeigte sich eine Reduktion des Speichelflusses durch Injektion von Botulinumtoxin Typ A in die Speicheldrüsen. Der Effekt stellt sich nach wenigen Tagen ein. Erneute Injektionen werden nach 3 - 4 Monaten notwendig.

Eine weitere Alternative ist eine Bestrahlung der Speicheldrüsen. Drei Studien an ALS-Patienten haben zufriedenstellende Resultate der Behandlung der Sialorrhoe mit externer Bestrahlung der Ohrspeicheldrüse (Parotis) und der Speicheldrüsen unterhalb des Kiefers (submandibuläre Speicheldrüsen) erbracht. Eine Einzelbehandlung der Ohrspeicheldrüsen mit 7 - 8 Gy ist eine einfache, schnelle, sichere und kostengünstige Prozedur.

Therapieempfehlungen

  1. Die Sialorrhoe bei ALS-Patienten kann mit Scopolamin transdermal (über die Hautoberfläche) behandelt werden. Als Alternativen stehen gleichwertig Atropin-Tropfen oder Amitriptylin zur Verfügung.
  2. Botulinumtoxin-Injektionen können in die Speicheldrüsen verabreicht werden.
  3. Eine Bestrahlung der Speicheldrüsen kann versucht werden, wenn die pharmakologische Behandlung keine Erfolge erzielt.

Weiterführende Information zum Behandlung: Leitlinie "Hypersalivation"

Bronchiale Sekretion

Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (siehe Kapitel „Atmung“) kann es sehr schwierig sein, die Atemwege von zähem Schleim zu befreien. Tragbare Absauggeräte sind geeignet, die oberen Luftwege zu reinigen und überschüssigen Schleim abzusaugen.

Medikamente wie Guaifenesin oder N-Acetylcystein, Betarezeptorantagonisten (Metoprolol oder Propranolol) und/oder ein anticholinerger Bronchodilatator wie Ipratropium und/oder Theophyllin können zur Schleimverflüssigung und -lösung eingesetzt werden, allerdings liegen bisher keine kontrollierten Studien bei ALS-Patienten vor.

Auch ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist in diesem Zusammenhang wichtig.

Mechanische Hustenauslöseapparate (Insufflator-Exsufflator / Cough assist) werden bei ALS-Patienten in unkontrollierten Studien als sehr effektiv beschrieben.

Therapieempfehlungen

  1. Der Patient und die Betreuer sollten in der Technik von assistierter Hustenauslösung unterrichtet werden.
  2. Ein tragbares Absauggerät und ein Luftbefeuchter sollten angeboten werden.
  3. Schleimlösende Medikamente wie N-Acetylcystein, 200 - 400 mg 3 x täglich, können angewendet werden.
  4. Wenn diese Maßnahmen unzureichend sind, kann ein Vernebler mit Salzlösung oder die Bronchien erweiternden Medikamenten in Kombination verwendet werden.
  5. Der Gebrauch eines mechanischen Insufflators / Exsufflators kann sehr hilfreich sein.

Pseudobulbäre emotionale Labilität    

Pseudobulbäre Zeichen wie Zwangsweinen, Zwangslachen oder Zwangsgähnen können ein erhebliches soziales Problem darstellen. Die Affektlabilität tritt bei ca. 50 % der ALS-Patienten auf. Wenn auch nach Aufklärung von Patienten und Angehörigen über diese Phänomen eine medikamentöse Therapie gewünscht wird, kommen in erster Linie Antidepressiva (Amitriptylin, selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer wie Citalopram) in Frage. 

Eine randomisierte kontrollierte Studie mit einer Kombination von Dextrometorphan und Chinidin hat gezeigt, dass diese Kombination eine Verbesserung der Affektlabilität und der Lebensqualität erbringt, bei allerdings hoher Nebenwirkungsrate. Auch Dopamin (L-Dopa) und Lithium wurden bei anderen neurologischen Erkrankungen mit pseudobulbären Zeichen mit guten Resultaten getestet. Es scheint keinen Vorteil in der Behandlung für ein bestimmtes Medikament zu geben, daher sollte die Medikation unter dem Aspekt der Verträglichkeit und Sicherheit verordnet werden. 

Therapieempfehlungen

  1. Der Patient und seine Angehörigen sollten über das Wesen der pseudobulbären emotionalen Labilität informiert werden.
  2. Wenn der inadäquate emotionale Ausdruck den Patienten belastet, sollte eine Behandlung erfolgen. Es können Amitriptylin, Fluvoxamin oder Citalopram eingesetzt werden.
  3. Eine Kombination aus Dextrometorphan und Chinidin hat sich in einer Klasse I A-Studie als effektiv erwiesen, es fehlen aber breitere Erfahrungen.

Krämpfe 

Krämpfe können ein frühes und belastendes Symptom der ALS sein, bilden sich aber häufig im Verlauf der Krankheit zurück. In zwei placebo-kontrollierten und doppelblinden Studien bei Patienten mit Krämpfen ohne ALS konnte ein positiver Effekt der Behandlung mit Chininsulfat festgestellt werden, nicht jedoch bei Behandlung mit Vitamin E. Eine neue Alternative stellt das Medikament Mexiletin (ursprünglich zur Therapie von Herzrhythmusstörungen entwickelt, aktuell nur über die internationale Apotheke verfügbar) dar, das in einer in 2016 veröffentlichten Phase II-Studie in einer Dosis von 300 mg/d gute Wirkung auf Häufigkeit und Intensität der Muskelkrämpfe bei guter Verträglichkeit zeigte, bei höheren Dosen kam es allerdings zu Nebenwirkungen.

Erfahrungsgemäß können auch Massage, Physiotherapie, Hydrotherapie, Magnesium, Carbamazepin, Diazepam oder Phenytoin Muskelkrämpfe abmildern, wobei evidenz-basierte Studien dazu ausstehen.

Therapieempfehlungen

  1. Krämpfe sollten mit Chinin (-sulfat) behandelt werden.
  2. Physiotherapie und/ oder Hydrotherapie können hilfreich sein.

Spastik

Spastik kann die Bewegungsmöglichkeiten einschränken und schmerzhaft sein. Physikalische Therapie/ Physiotherapie ist hilfreich. Dies konnte in einer Klasse II B-Studie gezeigt werden. Andere Anwendungen wie Hydrotherapie, Wärme, Kälte, elektrische Stimulation und in seltenen Fällen eine chirurgische Intervention können therapeutisch genutzt werden, obwohl keine kontrollierten Studien bei ALS-Patienten existieren. 

Die orale Gabe von Baclofen (bis zu 80 mg/ Tag) kann ebenso wie die Gabe von Baclofen ins Nervenwasser (intrathekal) effektiv sein in der Spastiktherapie bei ALS-Patienten. 

Die intrathekale Baclofen-Gabe war in kleinen Vergleichsuntersuchungen effektiver als die orale Medikation und erbrachte eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. 

Bei einer Primären Lateralsklerose (PLS) kann auch eine Muskeltonuserhöhung im Sinne eines Rigors (gesteigerte Spannung der Skelettmuskulatur) auftreten, die auf eine Medikation mit L-Dopa anspricht. Andere Medikamente sind bisher nicht systematisch bei ALS-Kranken untersucht worden. Intramuskuläre Injektionen von Botulinumtoxin oder auch die Gabe von Delta-9-Tetrahydrocanabinol und Cannabidiol aus Cannabis sativa (z. B. Sativex-Spray zur Anwendung in der Mundhöhle) kann schmerzhafte Spastik und Muskelkrämpfe lindern.

Therapieempfehlungen

  1. Bei ausgeprägter Spastik wird regelmäßige Physiotherapie empfohlen.
  2. Hydrotherapie mit Übungen in gewärmten Pools (32 - 34°) und Kryo-(Kälte)therapie können hilfreich sein.
  3. Antispastika wie Baclofen und Tizanidin können verwendet werden.
  4. Wenn die Spastik mit oraler Medikation nicht ausreichend behandelt ist, kann der Einsatz von intrathekalem Baclofen hilfreich sein. 

Hinweis: Cannabisblüten und -extrakte können seit 2017 vom Arzt verordnet werden. Dabei wurde vom Gesetzgeber bewusst darauf verzichtet einzelne Indikationen festzulegen. Die Möglichkeit der Verordnung besteht, wenn „eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung im Einzelfall nicht zur Verfügung steht“ oder wenn diese Leistung „im Einzelfall nach der begründeten Einschätzung des behandelnden Vertragsarztes unter Abwägung der zu erwartenden Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung des Krankheitszustandes der oder des Versicherten nicht zur Anwendung kommen kann“.

Als etablierte Indikationen für Cannabis-basierte Medikamente gelten chronische – insbesondere neuropathische – Schmerzen, Spastik, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Schlafstörungen und Ängste (…). (Dt. Ärzteblatt 2017, siehe Quellen)

Depression, Angst und Schlaflosigkeit    

Depressionen wie auch Schlafstörungen sowie auch Ängste und Panikattacken können in allen Stadien der Erkrankung auftreten, sind jedoch bei der ALS seltener als bei anderen schweren neurologischen Krankheiten.

Häufig eingesetzte Antidepressiva sind Amitriptylin, Escitalopram, Sertralin, Fluoxetin und Paroxetin. Amitriptylin hat einen guten Effekt bei niedrigen Behandlungskosten. Zur Behandlung der Schlaflosigkeit bei ALS-Kranken werden Amitriptylin und Zolpidem am häufigsten eingesetzt. Es existieren keine systematischen Studien zur Behandlung der Angstsymptomatik, empfohlen werden kann die orale Gabe von Diazepam oder Lorazepam, wobei hier darauf geachtet werden muss, dass diese Medikamente die Atmung verschlechtern können, oder auch der Einsatz von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI).

Therapieempfehlungen

  1. Depressionen bei ALS-Patienten sollten mit adäquaten Antidepressiva behandelt werden, z. B. mit Amitriptylin oder einem SSRI (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer).
  2. Einschlafstörungen sollten mit Amitriptylin oder einem adäquaten Schlafmittel behandelt werden (z. B. Zolpidem, Zopiclon, Diphenhydramin).
  3. Angstzustände sollten mit Benzodiazepinen wie Diazepam-Tabletten oder -Suppositorien, oder mit Lorazepam (z. B. lyophilisierte Tabletten) behandelt werden.

Schmerzen

Schmerzen treten bei ALS v. a. in fortgeschrittenen Krankheitsstadien häufig auf. Bei einigen familiären ALS-Syndromen gehört auch ein neuropathischer Schmerz zum Krankheitsbild. Die Behandlung ist unspezifisch und sollte den internationalen Standards der Schmerzbehandlung der WHO folgen. Die Therapie sollte mit einfachen Analgetika wie Paracetamol begonnen werden, gefolgt von schwachen Opioiden wie Tramadol. Als nächster Schritt können stärkere Opioide wie Morphin, ggf. auch subkutan oder in Pflasterform, eingesetzt werden. Ein liberaler Gebrauch von Opioiden ist vertretbar, wenn nicht-steroidale Antiphlogistika (Entzündungshemmer) nicht mehr ausreichend wirksam sind, mit dem weiteren Vorteil, gleichzeitig einen positiven Einfluss auf Luftnot sowie Angstsymptomatik zu haben. Ein Nachteil ist jedoch die mögliche Obstipation (Verstopfung).

Therapieempfehlungen

Schmerzen bei ALS-Patienten sollten nach den internationalen Leitlinien zur Schmerzbehandlung erfolgen.
 

Thromboseprophylaxe

Bei zunehmenden Lähmungen der Beine besteht ein erhöhtes Thromboserisiko. Zur Vorbeugung sollten je nach Ausmaß der Lähmungen Physiotherapie, Stützstrümpfe und eventuell auch niedermolekulare Heparine (Thrombosespritzen) eingesetzt werden.

Weiterführende Informationen / Quellen:

  • Management of Neuromuscular Diseases, Letter Nr. 33 „Aktueller Stand der Therapie der ALS“, überarbeitet im Juni 2010 entsprechend der aktuellen Leitlinien der European Federation of Neurological Societies (EFNS task force on Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Revised-Guidelines for diagnosing and clinical care of patients and relatives. An evidence-based review with Good Practice Points. Andersen et al. 2010).
  • Dt. Ärzteblatt 2017; 114(8): A-352 / B-306 / C-300, Müller-Vahl, Kirsten; Grotenhermen, Franjo)