Krankheitsbild

Spinale Muskelatrophie (SMA)

Erklärvideo - Dauer: 11:14 Minuten

Was ist das - SMA?

Bei der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung, die vorwiegend durch die Degeneration der Alpha-Motoneurone im Rückenmark charakterisiert ist. 

Etwa 1 von 7.000 der Neugeborenen in Deutschland ist betroffen und ungefähr eine von 40 Personen ist Überträger der Erkrankung.

Ursache der SMA ist eine Veränderung des Survival Motor Neuron 1 (SMN 1) Gens auf dem Chromosom 5, zu 96% liegt eine homozygote Deletion der Exons 7 und 8 oder nur des Exons 7 des SMN1 Gens vor. Dieses SMN 1 Gen produziert im Körper ein Protein, das Survival of Motor Neuron (SMN) Protein. Der Mangel an SMN Protein hat die größten Auswirkungen auf die MotoneuroneMotoneurone sind Nervenzellen im Rückenmark, die Nervenfasern zu den Muskeln des ganzen Körpers aussenden. Weil das SMN-Protein entscheidend für das Überleben und die Gesundheit der Motoneurone ist, können diese Zellen bei Proteinmangel atrophieren, d.h. sie schrumpfen und sterben schließlich ab. Sie können keine Signale mehr an die Muskelzellen senden und diese können nicht mehr arbeiten, sie werden schwach und atrophieren. Der Schweregrad der SMA Erkrankung wird vorwiegend von der Anzahl der SMN2 Kopien beeinflusst. Betroffene haben kein SMN 1 Gen, besitzen aber zwischen einer und sechs SMN 2 Kopie(n) pro Genom. 

SMA beeinträchtigt alle Muskeln des Körpers, obwohl die so genannten proximalen Muskeln (die dem Rumpf am nächsten sind, z.B. Schulter- Hüft- und Rückenmuskulatur) am schwersten betroffen sind. Die Schwäche in den Beinen ist im Allgemeinen größer als in den Armen. Es kann auch die Kau-, Schluck- und Atemmuskulatur betroffen sein. Sinneswahrnehmungen, das heißt Sehen, Hören, Riechen, Schmecken und die Hautsensibilität sowie die intellektuellen Fähigkeiten sind nicht betroffen. Es wird im Gegenteil oft beobachtet, dass Patienten mit SMA geistig wach und kontaktfreudig sind. Nach den maximal erlangten motorischen Fähigkeiten (niemals Sitzen, Sitzen, Gehen) und Beginn der Symptome wurden die Patienten ursprünglich in fünf Typen (0, 1, 2, 3 und 4) eingeteilt. Durch die neuen medikamentösem Therapiemöglichkeiten war eine neue Klassifikation erforderlich, die nun die Patienten in Non-Sitter (Nicht-Sitzen), Sitter (Sitzen) und Walker (Gehen) einteilt. 

Die genetischen Veränderungen bei SMA wurden Anfang der 90-iger Jahre des vorigen Jahrhunderts entdeckt. Im Jahre 1995 gelang es Suzie Lefebvre, das Krankheit auslösende Gen auf dem Chromosom 5 zu identifizieren. Im Laufe der Entwicklungsgeschichte des Menschen hat sich ein bestimmter Abschnitt dieses Chromosoms verdoppelt. Dabei sind zwei nahezu identische Gene entstanden, aber eben nur nahezu identisch. Während das SMN1-Gen das richtige, vollständige Protein herstellt, wird vom SMN2-Gen meistens nur ein verkürztes, unvollständiges Protein hergestellt. Wenn beide Eltern jeweils ein fehlerhaftes SMN1-Gen auf einem Chromosom 5 haben, merken sie davon nichts, denn auf dem zweiten Chromosom 5 befindet sich ein intaktes SMN1-Gen. Wenn das Kind von beiden Eltern jeweils das Chromosom 5 ohne intakte SMN1-Kopie bekommt, wird es an SMA erkranken. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind an SMA erkrankt, wenn beide Eltern Überträger sind, beträgt 25 %, d. h. theoretisch wird eines von 4 Kindern dieser Eltern an SMA erkranken.

Behandlung der SMA

Bisher gibt es keine Behandlung, die eine vollständige Heilung ermöglicht. Wichtig ist die frühe Diagnose, denn je schneller behandelt wird, desto besser können die Symptome gelindert werden. Dank der deutschlandweiten Aufnahme der SMA in das Neugeborenenscreening ab 1. Oktober 2021 können jetzt die meisten Kinder vor Auftreten von Symptomen behandelt werden und sich motorisch altersgerecht entwickeln. Zur Zeit stehen drei verschiedene Medikamente zur Verfügung, die den Verlauf einer SMA abmildern, stoppen oder verbessern können. Für alle 3 Medikamente gilt, eine altersgerechte motorische Entwicklung ist allenfalls bei einer präsymptomatisch begonnenen Therapie möglich.

Medikamentöse Therapie

Nusinersen (Spinraza ®) Die Antisense Oligonukleotid Therapie ist seit Juni 2017 ohne   Beschränkung hinsichtlich des Symptombeginns, Alter, Kopienanzahl oder motorische Fähigkeiten zugelassen. Nusinersen blockiert intronische splice silencer in Intron 7 der SMN2 pre-mRNA, so dass das Exon 7 in der SMN2 mRNA vermehrt enthalten ist und dadurch mehr SMN Protein produziert wird. Zu Beginn der Therapie werden 4 Aufsättigungsdosen per Lumbalpunktion innerhalb der ersten zwei Monate verabreicht mit anschließenden wiederholten intrathekalen Injektionen alle 4 Monate. 

Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma®) Die SMN1 Genersatztherapie ist seit Juni 2020 in Europa bei einer klinischen Diagnose einer SMA Typ 1 unabhängig von der Kopienzahl des SMN2 Gens und für SMA-Patienten mit einer Mutation des SMN1 Gens mit bis zu 3 SMN2 Kopien unabhängig vom SMA Typ zugelassen. Bisher wurde keine Beschränkung von Alter und/oder Gewicht festgelegt. Jedoch gibt es in der Fachinformation von Onasemnogen abeparvovec einen Warnhinweis über fehlende Daten zur Obergrenze Alter >2 Jahren und Gewicht >13,5 kg. Onasemnogen Abeparvovec ist ein adeno-assoziierter viraler Vektor (AAV9), der  eine funktionstüchtige Kopie des humanen SMN1 enthält, aber nicht ins menschliche Genom integriert wird. Zellen, die sich nicht teilen, z.B. Motoneuronen, sollten lebenslänglich den SMA 1 Vektor exprimieren. In Zellen, die sich teilen, wird die Vektor-Anzahl mit jeder Zellteilung reduziert. Das Vektor-Gen wird intravenös gewichtsdosiert verabreicht. Der Erfolg der Therapie hängt nach den bisherigen Erkenntnissen vom Zeitpunkt der Behandlung und vom Krankheitsstadium ab. Je älter die Patienten sind, desto schlechter ist die Passage durch die Blut-Hirn-Schranke und desto geringer ist die Menge, die ins ZNS gelangt. Vor Therapiebeginn ist eine AAV9-Antikörperbestimmung erforderlich. Onasemnogene  Abeparvovec ist nur bei AAV9-negativen Patienten bzw. bei Antikörper-Konzentrationen <1:50 wirksam.

Risdiplam (Evrysdi®) ist als ein „small molecule“ ein systemisch wirksamer oraler Splicing Enhancer und seit 30. März 2021 in der EU zugelassen. Durch Modulierung des SMN2 Spleißens wird die Expression des funktionellen SMN Proteins erhöht. Risdiplam ist zugelassen bei Patienten mit einer SMA und einem Alter ab 2 Monaten. Es muss 1x täglich eingenommen werden.

Für alle 3 Medikamente gilt, eine altersgerechte motorische Entwicklung allenfalls bei einer präsymptomatisch begonnen Therapie möglich.

Neugeborenenscreening

Ab dem 1. Oktober 2021 werden neugeborene Kinder flächendeckend in der ganzen Bundesrepublik auf das Vorliegen einer SMA gescreent. Das Neugeborenenscreening auf SMA wird nach Zustimmung der Eltern aus der gleichen Filterkarte durchgeführt, aus der auch andere Screeninguntersuchungen erfolgen. Untersucht wird auf eine homozygote Deletion im Exon 7 des SMN1-Gens. Ein unauffälliges Ergebnis beim Neugeborenen-Screening schließt das Vorliegen einer 5q-SMA nicht vollständig aus, da auch eine Deletion oder Punktmutation im SMN1 Gen vorliegen können (ca. 4%).

Leitfaden zu den Internationalen Therapiestandards für Spinale Muskelatrophie (von 2017!)

Eine Arbeitsgemeinschaft internationaler Experten hat neue Empfehlungen für die Versorgung und das Management von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit SMA abgegeben. Diese wurden erstmals 2007 für Familien als „International Standards of Care“ veröffentlicht. Seitdem haben sich die Behandlungsmöglichkeiten verbessert. Patienten mit SMA und ihre Familien können heute eine bessere Lebensqualität erwarten. 2016 haben 26 Experten eine Aktualisierung erarbeitet.

Die vorliegenden Empfehlungen wurden von zahlreichen Mitgliedern von verschiedenen Patientenorganisationen in eine verständliche Laiensprache gebracht und von den Experten geprüft. Den übesetzten Leitfaden finden Sie zusammen mit den Orginalteilen 1 und 2 zum Download.

Weitere Informationen über diese Erkrankung finden Sie unter "Spinale Muskelatrophie" im Bereich Muskelkrankheiten auf dieser Webseite und auf der Webseite der Initiative „Forschung und Therapie für SMA“ www.initiative-sma.de.