10.12.2014 | In eigener Sache

Keimbahnmanipulation bei mitochondrialen Erkrankungen

Forum auf der Jahrestagung des deutschen Ethikrates 2014

Erschienen im Muskelreport 4/2014  

 

Mitochondriale Erkrankungen gelten bisher als unheilbar.  Eine Linderung für die Betroffenen gab und gibt es derzeit allenfalls durch symptomatische Behandlungen der Folgeerscheinungen.  In jüngster Zeit wird jedoch ein vielversprechender Ansatz diskutiert, bei dem die Mitochondrien schon in der Eizelle der Mutter entweder kurz vor  (Spindeltransfer) oder kurz nach (Vorkerntransfer) der In-Vitro-Befruchtung ausgetauscht werden. Dies geschieht, indem der Zellkern in ein Spender-Ei übertragen wird, aus dem vorher der Zellkern der Spenderin entfernt wurde.  Da die Mitochondrien eine eigene DNA besitzen, hätten potentielle Kinder die DNA von drei Eltern: 99,9 % der Erbinformationen kämen von Vater und Mutter aus dem Zellkern, aber weniger als 0,1 % der Erbinformation von den Mitochondrien der Eispenderin. Die Methode ist inzwischen so weit entwickelt, dass es gelang bei Rhesusaffen in mehreren Fällen gesunden Nachwuchs zu zeugen und diese Tiere seit ca. 4 Jahren ohne auffällige gesundheitliche Störungen leben. Wenngleich weitere Forschungen nötig sind, bis diese Methode beim Menschen zum Einsatz kommen könnte, findet bereits eine rege Debatte darüber statt, ob solche Manipulationen an den Keimbahnen ethisch überhaupt vertretbar sind oder besser  verboten bleiben sollten.

Auch der deutsche Ethikrat hat sich auf seiner Jahrestagung im Mai 2014 zum Thema „Fortpflanzungsmedizin in Deutschland“ mit dieser Problematik beschäftigt und mich als Patientenvertreterin eingeladen, um die Situation der betroffenen Eltern zu schildern. Der Vorkern- bzw. Spindeltransfer war dabei nur einer der diskutierten Bereiche. In weiteren Foren wurde die Eizellspende und Leihmutterschaft sowie das „Social Freezing“(zeitverschobene Elternschaft) behandelt;  im Plenum wurde  der medizinische Stand, die rechtlichen Voraussetzungen und allgemeine ethische Aspekte zur Fortpflanzungsmedizin referiert. Da alle Vorträge und Diskussionen auf der Homepage des deutschen Ethikrates nachlesbar bzw. als Audiodateien hinterlegt sind und im nächsten Frühjahr dazu auch ein Tagungsband erscheinen wird, möchte ich an dieser Stelle nur dann auf die anderen Themenkomplexe  und Referate eingehen, wenn sie für den Mitochondrien-Transfer von Bedeutung sind.  Eine umfassende Würdigung der Tagung wäre in diesem Rahmen nicht zu leisten.

Situation der betroffenen Eltern und Kinder

Mitochondriale Erkrankungen im Kindesalter führen  zu schweren gesundheitlichen Beeinträchtigungen und Schmerzen,  fast immer zu Schwerstbehinderung und Pflegebedürftigkeit,  häufig auch zu einem frühen Tod. Viele Kinder sind gleichzeitig blind und taub, können nicht sprechen, nicht laufen, häufig nicht einmal den Kopf heben, sind auf Katheterisierung, Dialyse, künstliche Beatmung und künstliche Ernährung angewiesen.  Die Kinderzimmer der betroffenen Kinder gleichen eher einer Intensivstation als einem kindgerechten Lebensraum. Diese Situation ist nicht nur belastend für die Kinder selbst, sondern darüber hinaus eine Herausforderung für die ganze Familie.  Meistens muss ein Elternteil die Berufstätigkeit aufgeben und die Betreuung übernehmen, da die Kinder eine Rund-um-die-Uhr-Betreuung benötigen; das Familienleben wird durch häufige Krisen und Krankenhausaufenthalte gestört und ist im Prinzip nur auf das pflegebedürftige Kind ausgerichtet, so dass auch die Lebensbedingungen von Geschwisterkindern nachhaltig betroffen sind.

Damit  gehören betroffene Eltern zu dem Personenkreis, für die seit der Neuregelung des Gesetzes zur Präimplantationsdiagnostik im Dezember 2011 eine PID prinzipiell in Frage käme, denn schätzungsweise drei Viertel aller mitochondrialen Erkrankungen im Kindesalter werden durch Mutationen der DNA  des Zellkerns verursacht.

 Ca. 15 bis 30 % der Erkrankungen können  jedoch auf Veränderungen in der  mitochondrialen DNA zurückgeführt werden.  In diesen Fällen  liegt in den Mitochondrien  sowohl mutierte als auch nicht mutierte DNA  vor, die zudem  sehr unterschiedlich auf  verschiedene Zellen verteilt sind. Deswegen  ließe sich durch Pränatal- oder Präimplantationsdiagnostik beim heutigen Stand der Wissenschaft keine verlässliche Aussage über das Ausmaß und den Verlauf der Erkrankung treffen. Für diese Personengruppe erscheint der  Vorkern-  bzw.  Spindeltransfer  damit zurzeit die vielversprechendste  Methode,  um eigene Kinder zu bekommen und  gleichzeitig schwerwiegende Erkrankungen abzuwenden.

Rechtliche Aspekte

Die Anwendung der Transfertechniken ist  aufgrund von mehreren Bestimmungen des Embryonenschutzgesetzes in Deutschland derzeit nicht möglich. Zunächst einmal dürfen künstliche Befruchtungen nur zu dem Zweck erfolgen, eine Schwangerschaft herbeizuführen. Eine künstliche Befruchtung zu Forschungszwecken, etwa um Sicherheit und Effizienz der Transfertechniken zu untersuchen,  ist somit in Deutschland verboten.  Weiterhin sind Eizellspenden verboten, da eine Befruchtung von Eizellen nur für die Frau erfolgen darf, für die auch eine Schwangerschaft herbeigeführt werden soll.   Zum dritten dürfen die Erbinformationen von Keimbahnzellen nicht künstlich verändert werden.  Während der erste Punkt relativ unstrittig sein dürfte und zweifellos dem Schutz der Menschenwürde dient, sind die beiden anderen Punkte zumindest rechtlich fragwürdig, wie Frau Dagmar Coester-Waltjen auf der Tagung ausführte. So ist es zweifelhaft, ob ein Verbot von Eizellspenden verfassungsrechtlich haltbar wäre, da auf der anderen Seite Samenspenden erlaubt sind. Das Verbot der Eizellspenden wird vor allem damit begründet, dass die Eientnahme ein gesundheitliches Risiko für die Spenderinnen mit sich bringt. Andererseits dürften dann auch m.E. Knochenmark- oder Nierentransplantationen nicht erlaubt sein, die ein wesentlich höheres Risiko für die Spender bergen.  Wie Frau Coester-Waltjen weiter ausführte, wäre in Deutschland - folgt man dem Wortlaut des Embryonenschutzgesetzes - , der Vorkerntransfer nicht möglich, weil das Ei der Spenderin zu einem anderen Zweck befruchtet werden würde als zur Herbeiführung einer Schwangerschaft.  Der Spindeltransfer wäre davon jedoch nicht betroffen, da die Befruchtung in diesem Fall erst nach dem Transfer des Zellkerns in die Eihülle der Spenderin erfolgt, also vom Embryonenschutzgesetz gar nicht erfasst wird. Auch der dritte Punkt, die genetische Manipulation scheint nicht unumstritten zu sein. Frau Coester-Waltjen stellte als Frage in den Raum: „ Ist der Austausch der im Zellkern enthaltenen Erbinformation eine Veränderung derselben oder etwas anderes, von §5 ESchG nicht Erfasstes (auf das auch das Klonungsverbot des §6 ESchG nicht passt)? Ist das Vorhandensein eines minimalen Anteils von Erbinformationen in den Mitochondrien (0,001 % des Gesamtgenoms) ausreichend, um dennoch von einer Veränderung des Erbguts (neben dem Austausch desselben) zu sprechen?“

 Angesichts der neueren Entwicklungen in der Fortpflanzungsmedizin sprach sich Frau Coester-Waltjen für eine Überprüfung und ggf.  Änderung  der fragwürdigen Formulierungen und Wiedersprüche im Embryonenschutzgesetz aus.   Auch in Anbetracht der Debatte in England und abhängig von dem Ausgang des Regulierungsverfahrens dort scheint es daher  durchaus sinnvoll zu sein, an diese Bedenken anzuknüpfen und Vorstöße zu initiieren, um hinsichtlich der Mitochondrien-Transfer-Techniken die rechtlichen Möglichkeiten auch in Deutschland zu klären.

Gesellschaftliche und ethische  Aspekte

In einer Online-Befragung im Vorfeld der Jahrestagung konnten interessierte Nutzer ihre Meinung zu den drei Themenkomplexen Leihmutterschaft, Eizellspende, Social Freezing  und Mitochondrien-Transfer abgeben und begründen. Insgesamt beteiligten sich 168 Personen. Auf die Frage, ob die Erzeugung von „Drei-Eltern-Babys“ in Deutschland zulässig sein sollte, sprachen sich 52 Prozent dafür aus, 24 Prozent waren unentschieden und nur 24 % sprachen sich dagegen aus. Das wichtigste Argument der Befürworter war, dass damit das Leid der Kinder und Familien vermieden werden könnte und bei diesem großen Vorteil allgemeine ethische Fragestellungen in den Hintergrund rücken würden.

Die Ablehnung basierte dagegen eher auf der Angst vor generellen gesellschaftlichen Folgen dieses Verfahrens. So wurde immer wieder die Hybris, also die Vermessenheit der Menschen, angeführt und die Veränderungen der Keimbahn als unzulässiger Eingriff in die Natur gewertet.

Dem ist allerdings entgegenzuhalten, dass Kinder mit mitochondrialen Erkrankungen, die auf den Rollstuhl angewiesen sind, künstlich beatmet, künstlich ernährt und katheterisiert werden, Cochlea-Implantate und Vagusnervstimulatoren eingepflanzt bekommen und im Laufe ihres Lebens weitere zahlreiche und unwürdige Prozeduren über sich ergehen lassen müssen, auch nicht gerade ein Sinnbild für Natürlichkeit sind. 

Weiterhin wurde befürchtet, dass es bei Genehmigung dieses Verfahrens zu einem Dammbruch in Richtung „Designer-Babies“ kommen könnte, dass also damit der Grund gelegt würde für weitere Eingriffe in das Erbgut zur langfristigen Züchtung von „Übermenschen“.

Dabei stellt sich jedoch die Frage, ob nur ein generelles Verbot von medizinischen Techniken deren Missbrauch verhindern kann, oder ob es nicht sinnvoller wäre, den Missbrauch durch entsprechende Gesetze und Ausführungsbestimmungen zu bekämpfen. So kommt es auch bei Organspenden immer wieder zu Unregelmäßigkeiten, ohne dass der Nutzen deshalb per se in Frage gestellt würde. Hier würde es sich z.B. anbieten, die ethischen Grundsätze der DGM zu beachten und dafür einzutreten, dass die Anwendung der Transfertechniken nur auf Wunsch der Familien und immer als Individualentscheidung nach ausführlicher Beratung gesehen werden sollte, niemals als Zwang.

Gerade von den anwesenden Behinderten wurde auch befürchtet, dass die Technik zu einer Diskriminierung von Personen mit Erbkrankheiten führen könnte, sobald die Krankheit medizintechnisch vermeidbar wäre und der gesellschaftliche Druck zur Verhinderung von Krankheiten im Pränatalbereich wachsen würde. Dieses Argument könnte dann aber für jedes medizinische Verfahren gelten. Für die mitochondrialen Transfertechniken kann außerdem  auch wieder die ethische Grundsatzerklärung der DGM  zur Pränatal- und Präimplantationstechnik problemlos übertragen werden: „Die Entscheidung zu vorgeburtlicher Diagnostik (PID und PND) wird von den zukünftigen Eltern nicht leichtfertig getroffen, wenn in einer Familie eine Muskelerkrankung vorliegt. Ihre Haltung sollte aus ihrer Sicht gesehen und respektiert werden; der Wert des Lebens (behindert oder unbehindert) wird dadurch nicht in Frage gestellt.“

Ein weiterer wichtiger Einwand betraf die Rechte nachfolgender Generationen. Die transferierten Mitochondrien werden über die Keimzellen auch an künftige Generationen weitervererbt und würden sich unkontrolliert ausbreiten können. Hier ist jedoch fraglich, ob das überhaupt ein Problem ist, denn bei den Transfertechniken finden keine genetischen Veränderungen oder Neuschöpfungen statt. Es werden lediglich im Genpool  der Menschheit bereits vorhandene Mitochondrien ausgetauscht, nicht aber verändert.

Diese gesellschaftlichen und ethischen Fragen wurden auch von Alena Buyx, die von 2009 bis 2012 stellvertretende Direktorin des Nuffield Council on Bioethics in London war (dem englischen Äquivalent zum Deutschen Ethikrat)  aufgegriffen. Sie berichtete im Forum über die Schlußfolgerungen, zu denen die englische Arbeitsgruppe  unter Berücksichtigung  der gesellschaftlichen Debatte zu den „Drei-Eltern-Babys“ in Großbritannien gekommen ist.  Die Schlußfolgerung des Nuffield Council lautete ihr zufolge: 

„Wenn wirksam und sicher, und mit angemessener Information sowie Unterstützung, wäre es ethisch, wenn Familien diese  Technologien als therapeutische Behandlung nutzen. Angemessene Überwachung vorausgesetzt ist es ethisch, weiter Informationen über diese Technologien zu sammeln, um sie als Therapie in Betracht ziehen zu können.“

Medizinische Aspekte

Die Anwendung dieser Technologien hängt von ihrer Wirksamkeit und Sicherheit ab. Die Verfahren wurden bisher noch nicht an Menschen probiert, die Forschungsgruppe in Newcastle (England) geht jedoch davon aus, dass die ersten Transfers  in ca. 5 bis 10 Jahren möglich sein könnten. Da die Forschung an Embryonen auch in anderen Teilen der Welt streng geregelt ist, wird es allerdings kaum möglich sein, das Verfahren vor der ersten Anwendung im Humanbereich umfangreich zu testen. Damit würden Eltern, die auf dieses Verfahren hoffen,  auf jeden Fall ein großes Risiko in Kauf nehmen. Diskussionen in unseren Patientengruppen zeigen allerdings, dass Eltern, die schon mehrfach Fehl- oder Totgeburten erlebten oder bereits ein oder mehrere schwerbehinderte Kinder haben, die Risiken der neuen Technik liebend gerne in Kauf nehmen würden, weil sie das Gefühl haben, jede Behandlung kann in ihrer Situation nur ein Fortschritt sein.  Die HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority), die in England für alle Fragen zu diesem Thema zuständig ist und seit vielen Jahren die wissenschaftliche Evidenz sammelt und sichtet kam 2014 wie auch in den Jahren zuvor zu der Schlussfolgerung, dass die Technik zumindest nicht unsicher wäre und damit nicht mehr als die üblichen Risiken in sich birgt, die jede neue medizinische Technik bei ihrem ersten Einsatz hat.

Auf der Tagung des Ethikrates war leider kein Humanmediziner vertreten. Dies ist nach meiner Vermutung  vor allem dem Umstand geschuldet, dass der Ethikrat ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Befürwortern und Kritikern schaffen wollte, aber vermutlich nicht so einfach einen kritischen Experten finden konnte. So übernahm diesen Part Prof.  Klaus Reinhardt vom Institut für Evolution und Ökologie in Tübingen, der seit vielen Jahren über Mitochondrien im Tierbereich forscht und seine Studienergebnisse auch der HFEA zur Verfügung gestellt hatte. Aus seinen Studien an Fruchtfliegen und Mäusen folgerte er, dass die Übertragung von Mitochondrien keineswegs sicher und wirkungsvoll wäre. So wären insbesondere bei männlichen Fruchtfliegen und Mäusen vorzeitiges Altern, höhere Unfruchtbarkeit, gestörte Mitochondrienfunktionen und veränderte Genexpressionen festgestellt worden. Dies könnte u.U. daran liegen, dass Mutationen der MtDNA durch Kompensationsmutationen im Zellkern  ausgeglichen werden. Danach wäre evtl. gar nicht die Mutation der MtDNA das Problem, sondern die fehlende Kompensationsmutation im Zellkern. Würde man nun die Mitochondrien austauschen, wären sie durch das immer noch fehlende Kompensationsgen nutzlos.

Hierzu ist anzumerken, dass es nicht so erstaunlich ist, wenn Reihenuntersuchungen an gesunden Fruchtfliegen ergeben, dass Mitochondrientransfers anschließend zu schlechteren Gesundheitszuständen führen. Das gleiche würde wohl aber auch für Herztransplantationen an gesunden Mäusen gelten. Es ist nicht zu erwarten, dass eine gesunde Maus nach Transplantation eines fremden Herzens im Vergleich zu nichtbehandelten Mäusen irgendwelche gesundheitlichen Vorteile hätte. Insofern wären Reinhards Ergebnisse auf den Bereich  der Humanmedizin m.E. nur übertragbar, wenn mitochondrial erkrankte Tiere mit und ohne Behandlung verglichen worden wären. Zur Existenz von Kompensationsgenen kann ich mangels Wissen nicht viel sagen. Insgesamt legen aber doch viele Untersuchungen nahe, dass der Anteil der mutierten Mitochondrien an der Gesamtmenge wichtiger dafür ist, ob eine Krankheit ausbricht oder nicht (Heteroplasmiegrad).  Dennoch sind sicher weitere Untersuchungen und Diskussionen der gefundenen Ergebnisse wichtig, denn die Eltern möchten durch das Verfahren natürlich nicht vom Regen in die Traufe kommen. Bei der Würdigung von Reinhards Ergebnissen sollte aber auf jeden Fall berücksichtigt werden, dass die Zielgruppe zahlenmäßig klein und ohne Eingriff kaum lebensfähig wäre, sodass die Risikobewertung anderen Kriterien unterliegt als wenn geplant wäre, ein ganzes Bevölkerungskollektiv flächendeckend mit leistungsfähigeren Mitochondrien auszustatten.

Stellungnahmen der Patientenorganisationen

Angesichts der schweren Krankheitsverläufe haben Patientenvertreter weltweit schon sehr früh die Erforschung der Transfertechniken unterstützt. Vor allem in England stieß die MDC (Muscular Dystrophy Campaign) gemeinsam mit der Forschung schon 2005 die ersten Diskussionen an, mit dem Ziel eine Gesetzesänderung zu erreichen, die die Anwendung dieser Technik beim Menschen erlauben soll. In Deutschland unterstützt die Diagnosegruppe diesen Vorstoß in England nachhaltig, ebenso die UMDF (United Mitochondrial Disease Foundation, USA), die AMDF ( Australian Mitochondrial Disease Foundation) und IMP (International Mito Patients, weltweiter Dachverband von 11 nationalen Selbsthilfegruppen, einschließlich der DGM).

Da hier aber grundlegende ethische Fragen involviert sind, halten wir (die Sprecher und Aktiven der Diagnosegruppe) eine fortdauernde Diskussion über das Thema auch im Kreis der DGM für notwendig und möchten an dieser Stelle ausdrücklich dazu auffordern, sich durch Beiträge und Leserbriefe zu beteiligen.

Karin Brosius (stellv. Sprecherin der Diagnosegruppe mitochondriale Erkrankungen)

 

Karin Brosius - Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke