26.03.2021

HDAC6 inhibitors: Translating genetic and molecular insights into a therapy for axonal CMT

ElisabethRossaertabLudoVan Den Boschab  https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.146692,

Was ist die Fragestellung, worum geht es?

Die Autoren geben einen umfassenden aktuellen Überblick über die bisher bekannten Krankheitsursachen der CMT Neuropathie, speziell CMT2, über Genetik, Befunde, bis hin zu biochemischen Prozessen, und schlagen zur Behandlung HDAC6 Inhibitoren vor, Substanzen, die in Tierexperimenten (Tiermodellen der CMT) schon Wirkung gezeigt haben.

Was ist neu in diesem Review?

Das Review bringt die bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisse der CMT in einen logischen ursächlichen, pathogenetischen Zusammenhang: Genmutationen, also Fehler in den Genen, die z.B. durch veränderte Faltung der Proteine (Tertiärstrukturen) bei den Neurofibrillen zur Bildung von Aggregaten führen und so die lebenswichtigen Transporte von Substanzen und Mitochondrien in den Axonen behindern, wovon hauptsächlich die langen Nervenfasern der Beine und Hände betroffen sind. Die Arbeit beschreibt aber auch, wie wichtig die Nervenscheiden, die Nervenhüllen mit den Schwann´zellen usw. für die Ernährung dieser Axone sind – insgesamt sehr komplizierte Zusammenhänge. Darüber hinaus nennen die Autoren eine Gruppe von Substanzen, die sog. HDAC6 Inhibitoren, die in Tiermodellen wirksam waren, und erklären, warum sie den Pathomechanismus verschiedener CMT-Formen positiv beeinflussen können.

Was bedeutet das für die Patienten und die Hoffnung auf eine kausale Therapie?

Die Autoren sehen in HDAC6 Inhibitoren einen vielversprechenden Therapieansatz. Zum einen können diese Substanzen mit dem Blutstrom an die Nervenfasern herangebracht werden und z.B. den Abbau von Proteinaggregaten beeinflussen, zum andern ergeben sich auch bei Kenntnis der möglichen Krankheitsursachen Therapieoptionen zur Substitution fehlender oder defekter peripher direkt an den Axonen wirkender Produkte aus Zellen der Nervenhüllen.

Dr. med. Walter Pernice

Laboratory of Neurobiology, Campus Gasthuisberg O&N4, Herestraat 49, B-3000 Leuven, Belgium, E-Mail: ludo.vandenbosch [at] kuleuven.vib.be.