13.08.2021

AAV2/9-mediated silencing of PMP22 prevents the development of pathological features in a rat model of Charcot-Marie-Tooth disease 1 A

Benoit Gautier et al., Nature Communications 2021: https://www.nature.com/articles/s41467-021-22593-3.

Was ist die Fragestellung, worum geht es?

CMT1A ist mit über 50% die häufigste der CMT-Unterformen und durch eine Verdopplung des Eiweißes „PMP22“ bedingt, welches den Nervenscheiden, die für die schnelle Nervenleitung verantwortlich ist, schadet. Trotz vielfacher Studien ist bisher keine Therapie verfügbar. Viele bisherige Therapieansätze wirken zudem in Modellen nur während der Einnahme, was eine dauerhafte Einnahm/Applikation von Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen impliziert. Eine langfristige Behebung der Ursache ist bisher nicht erforscht.

Zudem ist ein großes Problem der klinischen Forschung, anhand welcher Parameter die Wirksamkeit einer Therapie überprüft werden kann. Viele der bisher vorhandenen Marker ermöglichen noch keine zuverlässige Verlaufsbeurteilung.

Was ist neu in der Veröffentlichung / Studie, worin liegt die Entdeckung/Innovation?

In dieser Studie werden erstmals gentherapeutische Ansätze für CMT mittels Adenovirus-assoziierten Vektoren (AAV2/9) direkt am Nerven genutzt. Anhand von Maus- und Rattenmodellen konnte gezeigt werden, dass eine einzige Injektion von einem RNA Fragment (genannt shRNA), das die Produktion von PMP22-Proteins verringert, den Ausbruch der Erkrankung für ganze 12 Monate verhindern konnte. Die Injektion in den Nerven selbst (N. ischiadicus) führte zu einer spezifischen Verteilung der shRNA im Nerven und verhinderte die für CMT1A-typischen Defekte der Nervenscheiden.

Zudem wurden Molekulare Marker (auf RNA-Ebene) in Hautbiopsien der Mäuse gefunden, welche mit der Behandlung der Tiere korrelieren und als mögliche Biomarker bzw. Verlaufsmarker identifiziert wurden.

Was bedeutet das für die Patienten und die Hoffnung auf eine kausale Therapie?

Die Verringerung vonPNP22 mittels Adenovirus-vermittelter shRNA stellt einen vielversprechenden Ansatz zur kausalen Therapie und Verhinderung der Symptome bei der CMT1A dar. Durch die Injektion direkt in den Nerven zeigte sich bei den getesteten Tieren eine nur geringe Verteilung des Wirkstoffes in andere Organe und eine nur schwache Immunantwort auf die Therapie, was ein Hinweis auf eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit sein könnte. Herausforderungen bei der Applikation auf den Menschen sind jedoch neben der bisher fehlenden Etablierung der intranervalen Injektion auch das Risiko der zu hohen Reduktion von PNP22, was ebenfalls zu einer Schädigung der Nervenscheiden führt (HNPP). Zudem wäre eine Therapie im Kindesalter notwendig, um gezeigte Effekte zu reproduzieren, was die Durchführung von klinischen Studien erschwert.

Helena Franziska Pernice, Charité Berlin