Update ALS: Wissenschaftliches Symposium in Magdeburg

Referiert von PD. Dr. med. S. Vielhaber vom Universitätsklinikum Magdeburg

Am 10. April 2008 fand in Magdeburg im Rahmen der 52. Wissenschaftlichen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft fur Klinische Neurophysiologie und Funktionelle Bildgebung (DGKN) ein groses ALS-Symposium mit geladenen Referenten aus dem In- und Ausland statt. Die Jahrestagung wurde von der Universitatsklinik fur Neurologie II ausgerichtet und das ALS-Symposium von PD. Dr. S. Vielhaber vom Muskelzentrum Magdeburg organisiert. Ermoglicht wurde dieses Symposium durch die finanzielle Unterstutzung der Stiftung fur Medizinische Wissenschaft mit Sitz in Frankfurt am Main. Diese Stiftung wurde von Frau Christa Lorenz ins Leben gerufen, die im Jahre 2005 an ALS verstarb. Unterstutzt und honoriert werden von dieser Stiftung in erster Linie wissenschaftliche Forschungsprojekte im Krankheitsgebiet der ALS. Die Tagung in Magdeburg richtete sich thematisch und konzeptionell an Kliniker und spezialisierte Therapeuten und nicht zuletzt auch an Betroffene und deren Angehorige. Als erste Referentin ging Frau PD. Dr. Sperfeld (Neurologische Universitatsklinik Ulm, Direktor Prof. Dr. A. C. Ludolph) auf das phanotypische Spektrum der der ALS ausfuhrlich ein. Der Begriff Motoneuronerkrankungen (MND) vereint unterschiedliche, in ihren Ursachen und Verlauf heterogene Erkrankungen, die fast ausschlieslich das motorische Nervensystem betreffen und mit dem Untergang des 1. und / oder 2. Motoneurons einhergehen. Dazu zahlen die primare Lateralsklerose (PLS) mit vorherrschendem Untergang des 1. Motoneurons (Motorkortex und Pyramidenbahn), die progressive Muskelatrophie (PMA) mit vorherrschendem Untergang des 2. Motoneurons sowie die Amytrophe Lateralsklerose (ALS) mit einer Kombination beider Lasionstypen. Abzugrenzen sind die spinobulbare Muskelatrophie vom Typ Kennedy und die spinale Muskelatrophie (SMA), die beide genetisch determiniert sind und einen anderen Krankheitsverlauf nehmen. Die Inzidenz der ALS erreicht 2,0-2,5 Falle / 100.000 Einwohner weltweit und damit in etwa die Inzidenz der Multiplen Sklerose in Sudeuropa. Etwa 90-95% der Falle treten sporadisch auf. Der kleinere Rest weist eine positive Familienanamnese auf. Das mittlere Erkrankungsalter bei der sporadischen ALS liege bei etwa 56-68 Jahren, dabei scheinen Manner etwas haufiger betroffen zu sein. Feinmotorikstorungen der Hande mit Schwierigkeiten beim Zuknopfen von Hemden oder eine Fusheberschwache sowie Kau- und Schluckstorungen sind mogliche Initialsymptome der ALS. Sensibilitatsstorungen, Storungen der Augenmotorik sowie Blasen- und Mastdarmstorungen gehoren nicht zum typischen Bild der ALS. Es ist noch wenig bekannt, dass bei einer nicht unerheblichen Anzahl von Patienten
im Rahmen der Erkrankung neben den motorischen Ausfallen auch neuropsychologische Defizite im Sinne einer milden frontalen Demenz auftreten konnen. Des Weiteren gibt es Hinweise, dass eine intrinsische Steigerung der Stoffwechselrate zu einem fortschreitenden Gewichtsverlust beitragt. Der Ernahrungszustand ist ein unabhangiger prognostischer Faktor der Erkrankung. Da keine spezifischen Tests fur die Erkrankung einer ALS existieren, ist es wichtig, andere Erkrankungen mit ahnlichem klinischen Beschwerdebild auszuschliesen. Dazu zahlen insbesondere degenerative Wirbelsaulenerkrankungen, bestimmte Myopathien wie die Einschlusskorpermyositis und die multifokal motorische Neuropathie mit elektrophysiologischem Nachweis von Leitungsblocken. Mit Blick auf die Therapie konnte lediglich fur den Glutamatantagonisten Riluzol eine neuroprotektive Wirkung in drei Studien nachgewiesen werden. In einem Patientenvideo demonstrierte Frau Dr. Sperfeld den Muskeltonus regulierenden Effekt von dopaminergen Substanzen (L-Dopa) bei primarer Lateralsklerose (PLS). Diese Substanzgruppe kommt primar beim Morbus Parkinson zum Einsatz. Es wurde von der Referentin darauf hingewiesen, dass es sich bei dem klinischen Behandlungseffekt um Einzelfallbeobachtungen bei der ALS handelt. In der arztlichen Aufklarung gegenuber dem Patienten kann jedoch darauf hingewiesen werden, dass die primare Lateralsklerose (PLS) ahnlich wie die progressive Muskelatrophie (PMA) insgesamt eine gunstigere Verlaufsprognose aufweist.
Ein weiterer Themenschwerpunkt des ALS-Symposiums in Magdeburg widmete sich der Beatmungstherapie bei ALS. Lebenslimitierend ist in der Regel das Versagen der Atempumpe aufgrund zunehmender Lahmungen der Atemmuskulatur, insbesondere des Zwerchfells als .Hauptmotorg der Atemmuskelpumpe. Nach anfanglichem Einsatz der Atemhilfsmuskulatur tritt eine langsam progrediente CO2-Narkose ein. Klinische Hinweise hierfur sind u.a. Luftnot (Dyspnoe). Kann die Luftnot nur durch aufrechtes Sitzen ertragen werden, dann spricht man von einer Orthopnoe. Nachtliche Schlafstorungen, Tagesmudigkeit und Konzentrationsstorungen sowie morgendliche Kopfschmerzen gehoren zu den Symptomen einer beginnenden Atemmuskelschwache. Aspirationspneumonien aufgrund der vorhandenen Schluckstorungen konnen zusatzlich zu akuten Verschlechterungen der Lungenfunktion fuhren. Eine etablierte Therapie bei Atemmuskelschwache ist die nichtinvasive Maskenheimbeatmung. Professor Onders, Direktor der Abteilung fur Minimal-invasive Chirurgie in Cleveland, USA, stellte in seinem Vortrag eine neue Therapiemethode, den sogenannten .Zwerchfellschrittmacherg bei ALS vor. Dieses Verfahren beruht auf einer direkten elektrischen Stimulation des Zwerchfellmuskels durch 4 implantierte Elektroden und einer Referenzelektrode und soll der Prophylaxe bzw. der Intervention bei Zwerchfelllahmung
dienen. Die meisten Erfahrungen mit dieser Methode liegen bislang bei Wirbelsaulenverletzten mit ultrahoher Querschnittsymptomatik und zentraler Atemlahmung vor. Von einem Chirurgen werden die Stimulationselektroden laparoskopisch im Zwerchfell nach Aufsuchen des optimalen motorischen Reizpunktes (.Mappingg) verankert. Spezialkabel leiten die elektrischen Reizsignale von einem externen Neurostimulator ans Zwerchfell weiter. Die Eingewohnungsphase von mehreren Wochen dient der weiteren Optimierung der Stimulationsparameter. Bei 70 Patienten mit ALS (32 bis 74 Jahre) liegen laut Dr. Onders bereits Erfahrungen mit dieser Methode vor. Interessanterweise scheinen insbesondere Patienten mit bulbarer Beteiligung (Schluck- und Sprechstorungen) von diesem Verfahren zu profitieren. In dieser Gruppe mit Lahmungen der Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur ist die konventionelle Maskenbeatmung haufig nicht effektiv. Es muss aber in kontrollierten Studien noch gepruft werden, ob die Atemschwache und die Lebensqualitat verbessert sowie die Lebenszeit der Patienten mit ALS verlangert wird. Die Pneumonierate scheint sehr niedrig zu sein, allerdings kommt es im Rahmen der Operation haufig zu einem behandlungsbedurftigen Pneumothorax (traumatische Luftansammlung im Brustfell). Die Zwerchfellphysiologie (Zwerchfellmotilitat, Muskelmasse, Muskelfasertypenkomposition) wurde sich unter direkter Zwerchfellstimulation verbessern. Extrapolierte Studienergebnisse bei Patienten mit ALS deuten darauf hin, dass durch fruhzeitigen Einsatz des Zwerchfellschrittmachers der Zeitpunkt fur eine nichtinvasive Beatmung mit positiven Drucken (NIPPV) um mehrere Monate hinaus verzogert werden kann bzw. das Beatmungsverfahren nach NIPPV unterstutzt werden kann. Die mittleren Beatmungszeiten lagen bei 9.5 Stunden. 50% der Patienten setzten das Verfahren auch wahrend der Nachtstunden ein. Es muss an dieser Stelle betont werden, dass es sich auch beim Zwerchfellschrittmacher letztendlich um eine Palliativmasnahme mit wissenschaftlich noch nicht gesichertem therapeutischem Stellenwert handelt. Auch ist zum gegenwartigen Zeitpunkt noch ungeklart, welche Gruppe von Patienten mit ALS von diesem Verfahren am meisten profitieren konnte. Professor Meyer, Charite Universitatsmedizin Berlin hat als erstes deutsches Zentrum Erfahrungen mit dem Zwerchfellstimulator bei Patienten mit ALS sammeln konnen. Im Beisein von Dr. Onders implantierten Bauchchirurgen der Charite im Dezember 2007 die ersten beiden Zwerchfellschrittmacher bei Patienten mit ALS im Rahmen eines individuellen Heilversuches. Professor Meyer betonte in seinem Vortrag ausdrucklich den experimentellen Charakter dieser Methode bei Patienten mit ALS zum gegenwartigen Zeitpunkt und die fehlenden Langzeitergebnisse. Die Wertigkeit und Effektivitat des Zwerchfellstimulators bei ALS kann erst nach Abschluss und Veroffentlichung von
klinischen Studien beurteilt werden. Die Indikation fur dieses invasive Verfahren muss in Abhangigkeit von den medizinischen Bedingungen des Einzelfalls unter Verantwortung des behandelnden Facharztes gepruft werden. Der Neurostimulator ist fur die Indikation ALS nicht zugelassen und es besteht keine Verpflichtung der Krankenkasse die Kosten der Behandlung zu ubernehmen. Herr Dr. Onders erganzte, dass die Neurostimulatoreinheit fur Europa bereits zertifiziert sei (CE-Kennzeichnung nach EU-Recht). Nach Kalkulationen der Charite liegen die Gesamtbehandlungskosten aktuell bei ca. 32.000 EUR.
Dr. Jox vom Palliativzentrum in Munchen (Leiter Professor Borasio) ging in seinem Vortrag auf zusatzliche pharmakologische Behandlungsoptionen bei der Beatmungstherapie von Patienten mit ALS ein. Dabei stellte er besonders den Stellenwert der Opioide als elektive Masnahme in der Terminalphase der Erkrankung heraus. Zu einer klinisch signifikanten Atemdepression unter Opioiden scheint es nach den Studien von Dr. Jox nicht zu kommen. Opioide haben neben einer schwachen angstlosenden Wirkung vor allem einen positiven Effekt auf die subjektiv als sehr beeintrachtigend empfundene Atemnot und eine allgemein schmerzlindernde Komponente. Herr Dr. Jox pladierte in seinem Vortrag fur einen groszugigeren Einsatz der stadienadaptierten Pharmakotherapie in der Beatmungsmedizin bei ALS. Die ALS war eine der ersten Erkrankungen weltweit, bei der die Notwendigkeit einer spezialisierten palliativen Therapie und ihrer wissenschaftlichen Erforschung erkannt wurde. Eines der am meisten belastenden Symptome fur ALS-Patienten ist sicherlich die Atemnot. Wahrend bei Tumorpatienten die symptomatische Behandlung der Atemnot mit Morphin und ahnlichen Medikamenten aus der Gruppe der Opioide inzwischen wissenschaftlich gut fundiert ist, gab es bisher noch keine Daten, welche die Effektivitat und Sicherheit dieser Therapie bei der ALS nachgewiesen hatte. Dank einer im European Journal of Neurology kurzlich publizierten Pilotstudie von Clemens und Klaschik (Eur. J. Neurol. 2008; 15:445-450) hat sich dies geandert: Bei insgesamt neun Patienten mit bulbarer ALS und ausgepragter Atemnot wurde Morphin in einer schnell wirksamen oralen Form (mittlere Dosis 6,3 mg) mit Sauerstoff verglichen. Wahrend die Inhalation von Sauerstoff zwar die Sauerstoffsattigung im Blut leicht erhohte, aber nicht zu einer Linderung der Atemnot fuhrte, zeigte sich nach der Gabe von Morphin zu einer deutlichen Reduktion der Atemnot (von 8 auf 2 auf einer Skala von 0 bis 10) und einer Normalisierung der uberhohten Atemfrequenz. Gleichzeitig konnte nachgewiesen werden, dass Morphin nicht zu einer Atemdepression fuhrte, also in diesem Dosis bereich sicher angewandt werden kann. Der angenommen Wirkmechanismus von Morphin fuhrt uber ƒÊ-Rezeptoren im Gehirn. Dadurch kommt es einerseits zu einer Verlangsamung der Atemfrequenz, einer Reduktion der ineffizienten Totraumventilation und
einer Verringerung der Atemarbeit. Andererseits wird durch einen angstlosenden Effekt der Sympathikotonus und damit der Sauerstoffverbrauch reduziert. Der wichtigste Effekt ist jedoch eine direkte Dampfung der Wahrnehmung von Atemnot.
Rezeptorphysiologische Aspekte der Pharmakotherapie bei ALS wurden von PD Dr. Krampfl beschrieben und kursorisch auch auf den Aufbau der Stammzellforschung in Hannover eingegangen. Mit Blick auf die Entstehungsmechanismen der ALS werden grose Hoffnungen auf komplex-genetische Analysestrategien bei den sporadischen Verlaufsformen der Erkrankung gesetzt. PD Dr. Niemann hat wahrend seiner wissenschaftlichen Gasttatigkeit an der Universitat in Harvard Modelle weiterentwickelt, die es erlauben, durch effektive Stratifizierung Kandidatengene zu identifizieren und zu charakterisieren. Professor Kunz aus Bonn ging auf die Rolle mitochondrialer Gene und Funktionsstorungen der Atmungskette in der Pathogenese der ALS ein. Storungen im Energiestoffwechsel von Nerven- und Muskelzellen scheinen schon fruh im Krankheitsverlauf der ALS von pathogenetischer Relevanz zu sein. Den Mitochondrien kommt eine Schlusselrolle bei energieabhangigen Zelltodmechanismen zu.
Professor Schoenfeld aus Magdeburg konnte in detaillierten Studien mit Hilfe der funktionellen Kernspintomographie das motorische Rehabilitationspotential bei Patienten mit ALS charakterisieren. Bei der ALS kommt es offenbar zu einer Aktivierung motorischer Hirnareale die bei Gesunden nur bei extrem anspruchsvollen Tatigkeiten rekrutiert werden. PD Dr. Vielhaber vom Muskelzentrum Magdeburg veranschaulichte in seinem Vortrag das Potential der Hochfeld-MR-Spektroskopie in der Fruhdiagnostik der ALS. Bislang fehlen spezifische Biomarker fur diese Erkrankung. Tierexperimentelle Untersuchungen belegen charakteristische Stoffwechselveranderungen und Profilmuster in den motorischen Arealen des Gehirns bereits lange Zeit vor dem Auftreten erster Krankheitssymptome. Daran schliest sich unmittelbar die Frage nach einem fruhzeitigen Beginn neuroprotektiver Behandlungsmasnahmen an. Zu diesem Themenkomplex wurden in Magdeburg Pilotuntersuchungen initiiert bei denen die 7 Tesla Hochfeld-MR-Spektroskopie zum Einsatz kommt.
Insgesamt vermittelte das ALS-Symposium in Magdeburg einen fundierten Einblick in den gegenwartigen Stand der Grundlagenforschung und innovativer Therapiestrategien bei ALS, die auch an deutschen Zentren konsequent umgesetzt werden.

PD Dr. med. Stefan Vielhaber, Muskelzentrum Magdeburg (stefan.vielhaber [at] med.ovgu.de)