Kongress „Muskel und Herz“

am 7./8. Juni diesen Jahres in Halle/Saale

Die Herzbeteiligung bei den unterschiedlichen neuromuskulären Erkrankungen stand im Mittelpunkt der zwei Symposiumstage in Halle. Im Rahmen eines Kardiologenkongresses trafen sich Kardiologen und Neurologen, um gemeinsam Art und Häufigkeit, sowie Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten von kardialen Symptomen bei neuromuskulären Erkrankungen zu diskutieren.

Herr Prof. Dengler aus Hannover sprach zunächst über das Guillain-Barré-Syndrom, einer Nervenerkrankung, die in der Folge von viralen oder bakteriellen Erkrankungen auftreten kann. Ursächlich ist eine Ähnlichkeit von Eiweißsubstanzen der Erreger und körpereigenem Gewebe, so dass die Immunabwehr sich nicht nur gegen den Erreger richtet, sondern nach dem Infekt auch gegen Teile der Nerven. Dabei können auch Nerven betroffen sein, die an der Steuerung des Herzens beteiligt sind (z.B. der Nervus Vagus oder Teile des sympathischen Nervensystems). Die Symptome sind dann ein zu schneller (Tachykardie) oder zu langsamer Herzschlag (Bradykardie). In der Regel sind die Störungen nicht sehr schwerwiegend, können aber auch zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Sehr wichtig ist dabei, dass der Schweregrad der Herzfunktionsstörungen nicht mit den anderen Erkrankungssymptomen wie z.B. Atemfunktionsstörungen zusammenhängt. Bei der medikamentösen Therapie von Kreislaufstörungen ist zu bedenken, dass die Reaktionen auf die Medikamente auf Grund der Denervierung nur schwer abzuschätzen sind. Bei bradykarden Störungen ist die Therapie mit einem Herzschrittmacher notwendig.

Herr Prof. Ketelsen aus Freiburg berichtete aus der Sicht des Neuropathologen über das Krankheitsbild der Danon-Myopathie. Bei dieser Erkrankung führt ein Gendefekt auf dem langen Arm des X- Chromosoms (Xq24) zu einer Störung im sog. LAMP2-Gen (dem Gen, das für die Bildung eines speziellen lysosomalen Membranproteins verantwortlich ist). Die daraus resultierende intrazyzoplasmatische (Zytoplasma = Zellflüssigkeit mit Eiweißen, Fetten etc.) Glykogenspeicherung führt zu einer schweren Kardiomyopathie. Die Beteiligung der anderen Muskeln ist nur sehr gering, so dass eine Herztransplantation diesen Patienten helfen kann.

Herr Dr. Gellerich aus Halle zeigte die Schädigungen der mitochondrialen Funktion bei septischen Kardiomyopathien. Bei diesen Krankheitsbildern nimmt die mitochondriale Aktivität im Herzmuskel sehr viel deutlicher ab als in der Skelettmuskulatur, dies erklärt die Abnahme der Kontraktionskraft des Herzmuskels. Von Bedeutung ist dabei auch der sehr hohe Gehalt von Mitochondrien am Zellvolumen im Herzmuskel ( ca. 25%) gegenüber dem Skelettmuskel (ca. 5%).

Herr Dr. Hanisch aus Halle sprach dann über die Herzbeteiligung bei der Emery-Dreifuss- (EMD1) und Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie (EMD2). Diese beiden klinisch nicht zu unterscheidenden Erkrankungen sind durch unterschiedliche Gendefekte verursacht und werden unterschiedlich vererbt. Die EMD1 durch eine Störung des Emerin-Gens auf dem langen Arm des X- Chromosoms (Xq28) mit rezessivem Erbgang, die EMD2 durch Mutationen des Lamin A/C Gens auf dem langen Arm von Chromosom 1 (1q21.2). In der Herzmuskulatur entsteht durch eine fokale Degeneration der Zellen mit einer vermehrten Bindegewebsbildung eine diffuse Schädigung. Bei Überträgerinnen ist zu beachten, dass es trotz geringer oder gar nicht vorhandener Skelettmuskelbeteiligung zu 25% das Herz betroffen ist. Es wird empfohlen jährliche Langzeit-EKG und Ultraschalluntersuchungen des Herzens durchzuführen. Innerhalb und zwischen unterschiedlichen Familien gibt es eine große Variabilität der Schwere der Herzbeteiligung.

Herr Dr. Nothroff aus Göttingen stellte die Indikationen für eine Herzschrittmacherversorgung beim Kearns-Sayre-Syndrom dar. Bei Störungen des Reizleitungssystems des Herzens ist diese Therapie sinnvoll. Erst im späteren Krankheitsverlauf kann auch das sog. Arbeitsmyokard betroffen sein.

Herr Dr. Dittrich aus Freiburg referierte über die Herzbeteiligung bei Muskeldystrophie Duchenne und Becker, an Hand der Ergebnisse eigener Untersuchungen bei den betreuten Patienten. In der Regel zeigen sich die Symptome der Herzbeteiligung in der zweiten Lebensdekade (11-20 Lebensjahr). Es zeigen sich Störungen der Erregungsrückbildung in der EKG-Untersuchung sowie Einschränkungen der Herzkontraktion gemessen mittels Ultraschalluntersuchung des Herzens. Diese Einschränkung der Pumpfunktion führt im Verlauf der Erkrankung zu einer Herzfrequenzzunahme. Unregelmäßigkeiten des Herzschlages (Arrhythmien) sind eher selten. Festzustellen sind jedoch eine verminderte Herzfrequenzvariabilität und auch geringere Abnahme der Herzfrequenz in der Nacht gegenüber Gesunden.
Therapeutisch eingesetzt werden die selben Medikamente wie bei anderen Herzkranken, wobei jedoch die sog. ACE-Hemmer häufig nicht gut vertragen werden und dadurch eher beta-blockierende Substanzen oder auch Amiodaron bei Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden. Digitalispräparate werden in der Regel nur zur Senkung der Herzfrequenz eingesetzt. Bei den Patienten mit Becker`scher Form der Muskeldystrophie fällt eine frühe Beteiligung der linken und der rechten Herzhälfte auf. Bei nur geringer Beteiligung der Skelettmuskulatur ist bei diesen Patienten u.U. auch eine Herztransplantation durchführbar.

Frau Dr. Zühlke aus Lübeck berichtete dann über die kardiale Beteiligung bei der Myotonen Dystrophie Typ 2 (früher als PROMM bezeichnet), bei der man zunächst annahm, dass keine Herzbeteiligung auftritt. Jedoch zeigen die neueren Ergebnisse, dass dies ebenfalls eintreten kann. Bisher ist jedoch keine Korrelation zwischen dem klinischen Schweregrad der Erkrankung und der Größe des genetischen Defekts herzustellen. Möglicherweise liegt dies daran, dass man bisher nur DNA-Untersuchungen im Blut vornehmen konnte und noch nicht die Anzahl der CCTG-Repeats in den unterschiedlichen Geweben feststellen konnte.

Im Anschluß an diese Vorträge hatten die diesjährigen Preisträger des Felix-Jerusalem-Myopathiepreises und des Forschungspreises 2002 die Möglichkeit, Ihre Arbeiten kurz vorzustellen. In Ihren Laudationes würdigten Herr Prof. Pongratz und Herr Prof. Neundörfer die Wissenschaftler. Im Rahmen des Gesellschaftsabends wurden dann die Auszeichnungen im feierlichen Rahmen überreicht.

Am nächsten Morgen wurde die Veranstaltung mit einem Vortrag von Herrn Prof. Zierz aus Halle über der Herzbeteiligung bei hereditären (erblichen) Myopathien fortgesetzt. Bei einer Vielzahl von neuromuskulären Erkrankungen kann es neben der Schwäche der Skelettmuskulatur auch zu einer Beteiligung des Herzens kommen. Diese sind Duchenne- und Becker Muskeldystrophie, Emery-Dreifuss- und Hautmann-Thannhauser Muskeldystrophie, Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 1D, Fazio-skapulo-humerale Muskeldystrophie, Myotone Dystrophie Typ 1 und 2, muskuläre Ionenkanalerkrankungen, Glykogenosen Typ III (M. Pompe nur infantile Form) und V, mitochondriale Myopathien und kongenitalen Myopathien (Central core-, Nemaline-, Zentronukleäre- und Desmin-Speicher-Myopathie).

Herr Prof. Goebel, Neuropathologe aus Mainz, zeigte in seinem Vortrag über die Desminopathien, dass auch bei dieser Erkrankung eine Herzmuskelbeteiligung auftreten kann, insbesondere bei der Untergruppe mit granulofilamentösem Einschlußmaterial. Zur Therapie kann eine Schrittmacherversorgung oder u.U. Transplantation notwendig werden.

Herr Prof. Müller-Höcker, ebenfalls Pathologe aus München, berichtete über die Morphologie (Lehre von der Struktur des Körpers) des Herzens bei Myopathien.
Fibrotische Veränderungen zeigen sich in bestimmten Bereichen des Herzens u. a. im Erregungsleitungssystem. Es kommt zu Kalibervariationen der Muskelfasern und zu einem Schwund der Myofibrillen. Störungen der Durchblutung kleinster Gefäße (Microangiopathie) lassen sich ebenfalls nachweisen, wobei die Ursache noch unklar ist und möglicherweise nur eine Folge anderer Störungen sind. Bei mitochondrialen Erkrankungen kann man ein Mosaik von betroffenen und nicht betroffenen Fasern finden.

Herr Prof. Pongratz aus München sprach über die Herzbeteiligung bei entzündlichen Myopathien. Bei der Einschlußköpermyositis tritt in der Regel keine Herzbeteiligung auf. Bei den anderen Formen, der Dermatomyositis und Polymyositis ist das Herz häufig mitbetroffen, allerdings ist dies nur in seltenen Fällen (ca. 6% der Fälle) auch klinisch bedeutsam. Bei der Dermatomyositis handelt es sich um eine Vaskulitis der kleinen Gefäße, bei der die vaskuläre Störung auch das Herz betrifft. Nur in sehr schweren Fällen ist zur Diagnostik eine Herzmuskelbiopsie notwendig. Bei der Polymyositis besteht eine zytotoxische Autoimmunreaktion, die auch die Herzmuskulatur schädigt und zu einer dilatativen Kardiomyopathie führen kann. Im Rahmen der Therapie der Grunderkrankung mit D-Penicillamin kann es in seltenen Fällen zu einer medikamentös-toxischen Kardiomyopathie kommen. Es besteht keine Korrelation zwischen der Skelett- und Herzmuskelbeteiligung.

Über die Herzbeteiligung bei Vaskulitiden referierte Frau Dr. Reinhold-Keller aus Bad Bramstedt. Diese Erkrankungen werden nach dem Kaliber der betroffenen Blutgefäße eingeteilt in die Vaskulitiden der großen Gefäße (z.B. Morbus Takayasu), der mittleren (z.B. Panarteriitis nodosa) und der kleinen Gefäße (z.B. Churg-Strauss-Syndrom oder Wegener`sche Granulomatose). Insbesondere bei der letzt genannten Gruppe kann es in ca. 25% der Fälle zu einer Beteiligung von Gefäßen des Herzens kommen. Jedoch würde die diagnostische Sicherung durch eine Herzmuskelbiopsie nicht im Rahmen der Erstdiagnostik durchgeführt werden.

Herr Prof. Grimm aus Würzburg stellte in seinem Vortrag die Besonderheiten von Myopathien mit Kardiomyopathien aus der Sicht des Genetikers dar.

Herr Dr. Franz aus München sprach dann über die Therapieoptionen, die sich bei den Kardiomyopathien abhängig von den klinischen Symptomen ergeben. Zunächst steht die medikamentöse Therapie mit beta-Blockern, ACE-Hemmstoffen, Diuretika oder auch Amiodaron im Vordergrund. Bei vorherrschender Kontraktionsschwäche ist nach der medikamentösen Therapie die Herztransplantation eine mögliche und in diesem Fall fast ursächliche Behandlung.
Bei dem Überwiegen von Überleitungsstörungen ist die frühzeitige Implantation eines Herzschrittmachers notwendig.

Herr Dr. Hilz aus Erlangen stellte in seinem Referat neuere Erkenntnisse bei den autonomen Kardioneuropathien vor. So liegt bei 4% der Patienten mit einem Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) bereits bei der Diagnosestellung eine autonome Neuropathie vor, d.h. eine Störung der Nerven, die bei Regulierung z.B. des Herz-Kreislauf-Systems eine Rolle spielen.
Beim Guillain-Barré-Syndrom kommt es zu einer verstärkten Empfindlichkeit des autonomen Nervensystems, wodurch äußere Einwirkungen zu massiven autonomen Störungen führen können, z.B. kann alleinig das Öffnen des Mundes ausreichen, um eine Bradykardie (Verlangsamung des Herzschlages) auszulösen. Bei einem großen Teil der Patienten kann man bei intensiver Untersuchung bereits noch nicht klinisch auffallende Veränderungen feststellen z.B. eine Verminderung der Herzfrequenzvariabilität.
Auch bei Patienten mit einer ALS konnten, obwohl bei dieser Erkrankung eigentlich nur die motorischen Nervenzellen betroffen sind, Veränderungen in den Funktionen des autonomen Nervensystems festgestellt werden. Ältere Untersuchungen haben eine Veränderung des Hautwiderstandes gezeigt, neuere Untersuchungen ebenfalls eine Verminderung der Herzfrequenzvariabilität.

Vorträge der Preisträger

Eingebettet in die Vorträge des Kongresses hatten die Preisträger der Forschungspreise die Gelegenheit, Ihre Arbeiten vorzustellen.

Herr Prof. Pongratz betonte in seinen einleitenden Worten die Freude darüber, dass mit der Umbenennung des Sanofi-Synthelabo-Myopathiepreises in Felix-Jerusalem-Myopathiepreis die internationale Reputation des Preises gefördert würde und dass die Erinnerung an Herrn Prof. Felix Jerusalem, der bis zu seinem leider sehr frühen Tod in Bonn Ordinarius für Neurologie gewesen war, besser bewahrt werden könne. Prof. Jerusalem hat sich in seiner Tätigkeit immer mit den Muskelerkrankungen befasst und war einer der bedeutsamsten Mediziner in diesem Bereich.

Herr Prof. Pongratz stellte in seiner Laudatio auf Herrn Prof. Ricker heraus, dass er bereits geehrt durch den Duchenne-Erb-Preis, im eigentlichen Ruhestand, sich erneut in die akademische Forschung gestürzt hat. Bei der Untersuchung von Patienten mit einer atypischen Myotonen Dystrophie konnte er ein neues Krankheitsbild beschreiben, dessen genetische Ursache vor kurzem gefunden wurde.

Herr Prof. Ricker berichtet in seinem Vortrag, dass man bisher bei 380 Patienten die DM2 Mutation, eine sog. CCTG-Repeat Verlängerung, gefunden hat. Die Symptomatik ähnelt der einer Erwachsenenform der Myotonen Dystrophie Typ 1, mit einer Betonung der körperzentrumsnahen Muskulatur. Gesichts- und Fingermuskulatur sind geringer betroffen. Auch eine Herzbeteiligung kann auftreten, neben Herzrhythmusstörungen auch eine Herzmuskelschwäche, die bei der DM1 nicht gefunden wird. Bei Patienten mit einer DM2 findet man hingegen keine Wesensänderungen und keine verstärkte Schlafneigung wie z.B. Tagesschläfrigkeit, und kongenitale Formen sind bisher ebenfalls nicht beobachtet worden. Die Bestimmung der Repeatlänge gestaltet sich als sehr schwierig und bisher ist es unklar, ob es „die“ Repeatlänge bei einem Patienten gibt oder ob nicht in den unterschiedlichen Geweben auch unterschiedliche Repeatlängen vorliegen. Unklar ist auch noch, durch welche Veränderungen letztendlich die Zellen geschädigt werden, da der genetische Defekt in einem Bereich liegt, der nach bisherigem Wissensstand nicht für die Bildung einer bestimmten Eiweißsubstanz verantwortlich ist. Möglicherweise ist die Bildung von großen Mengen sog. „Nonsense“-RNA (RNA ist ebenfalls Träger von Erbinformation) für die Störung der Zellfunktion verantwortlich, im Sinne einer „chaotischen“ Wirkung auf andere Gene.

Herr Priv. Doz. Dr. Vorgerd ist seit 1992 in Bochum tätig und hat sich dort auch im Jahre 2000 habilitiert. Zusammen mit Herrn Dr. Schoser aus München und Herrn Dr. Kubisch aus Bonn hat er eine neue Caveolin-3 Mutation als Ursache für Rippling Muskelerkrankung gefunden. Durch die Untersuchung und Aufarbeitung zweier betroffener Familien mit insgesamt 24 Betroffenen konnte diese Missense-Mutation auf dem langen Arm von Chromosom 3 (3q25) beschrieben werden.
Die Rippling muscle disease ist eine seltene Erkrankung, die 1975 erstmals von dem Norweger Thorbergsen beschrieben wurde. Namensgebend für diese Erkrankung sind durch äußeren Druck auslösbare rollende Muskelbewegungen. Durch Beklopfen (Perkussion) der Muskulatur sind sog. PIRC`s (percussion induced rapid muscle contractions) nachweisbar, die ein sehr empfindliches Zeichen für diese Erkrankung sind. Während dieser Bewegungen sind im EMG keine Reaktionen feststellbar.
Herr Dr. Vielhaber ist seit 1996 in Magdeburg und der Leiter der dortigen Muskelambulanz. Er berichtet über die Ergebnisse enzymhistochemischer, biochemischer und molekularbiologischer Untersuchungen an Skelettmuskelbiospien von ALS-Patienten. Dabei konnten Veränderungen der mitochondrialen Funktionen gefunden werden, die bei anderen neurologischen Erkrankungen nicht nachweisbar waren. Es fanden sich beispielsweise eine Verringerung verschiedener Atmungskettenenzyme (Eiweißstoffe, die für die Energiebereitstellung in den Mitochondrien wichtig sind) und auch eine Verminderung der mitochondrialen DNA.
Als Ursache der beobachteten mitochondrialen Defekte wird eine Schädigung durch eine erhöhte Konzentration reaktiver Sauerstoffradikale vermutet, die nicht abgebaut werden können durch einen Mangel Mn-SOD in den Muskelzellen von ALS-Patienten.

Frau Dr. Jaksch berichtet in Abwesenheit von Herrn Priv. Doz. Dr. Lochmüller über die Cytochrom-c-Oxidase Defekte, die zu den häufigsten vererbten Erkrankungen des Energiestoffwechsels gehören. Die Mehrzahl der ursächlichen Gendefekte ist noch unbekannt, aber neben verschiedenen mitochondrialen Gendefekten konnten schon 4 autosomal rezessive Gene beschrieben werden. Ein Defekt im SCO2-Gen, das auf Chromosom 22 zu finden ist, kann zu einer fulminanten Cardiomyopathie (Herzmuskelschwäche) führen. Interessanterweise scheinen aber die unterschiedliche Mutationen zu unterschiedlichen Schweregraden des Atmungskettenenzymdefekts zu führen.

Herr Priv. Doz. Dr. Klopstock aus München, befasst sich ebenfalls seit vielen Jahren mit den mitochondrialen Erkrankungen. In seinem Vortrag fasst er die Ergebnissee seiner Habilitationsarbeit über Klinik, Genetik und Therapie von vier mitochondrialen Erkrankungen (mitochondriale Myopathie, CPEO, CPEO plus und KSS) zusammen. Bei der Untersuchung von 102 Patienten hat sich gezeigt, dass zwischen den Krankheitsbildern fließende Übergänge bestehen. Genetisch zeigt sich, dass je früher die Erkrankung beginnt und je schwerer die Erkrankung ist desto grösser auch der Prozentsatz an genetisch veränderter, mitochondrialer DNA. Bei der Untersuchung des therapeutischen Effekts von Kreatin konnte kein signifikanter Effekt festgestellt werden. Dies steht im Gegensatz zu anderen Studien, wobei jedoch andere mitochondriale Erkrankungen (MELAS, LHON) zu Grunde lagen, die eine geringere muskuläre Beteiligung zeigen. Weitere Studien mit großen Patientenzahlen sind wohl notwendig, um die offenen Fragen zu klären.