Erfolgreiches 2. Kolloquium über Mitochondrien und Myopathien

in Halle/Saale (Tagungsbericht)

Die Neurologische Klinik der Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg veranstaltete in der Zeit vom 30. März zum 2. April in Halle/Saale das 2. Kolloquium über Mitochondrien und Myopathien. Dieser internationale Kongress brachte über 24 Forscher aus 18 Ländern zusammen, die sich mit der Bedeutung von Mitochondrien in der Medizin beschäftigen. Neben Kinderärzten und Neurologen, die sich aus klinischer Sicht mit mitochondrialen Erkrankungen befassen, kamen auch Vertreter der Grundlagenforschung und der Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen. Dank der großzügigen Unterstüzung durch die DFG war es auch besonders vielen Wissenschaftler aus östlichen Ländern möglich, nach Halle zu kommen.

Was sind Mitochondrien?

Die Mitochondrien sind Zellorganellen, die zwischen 3 und 30 % des Zellvolumens einnehmen. Ihre Hauptaufgabe ist die oxidative Phosphorylierung durch die ATP für alle energieabhängigen Reaktionen der Zelle bereitgestellt wird. Als Energiequelle für die ATP-Synthese dient die Knallgasreaktion, bei der von Nährstoffen stammender Wasserstoff mit Sauerstoff reagiert. Wenn man sich vor Augen hält, dass man die Knallgasreaktion in Feuerzeugen nutzen kann, so ist leicht vorstellbar, dass an den Mitochondrien auch gefährliche Nebenreaktionen (oxidativer Stress) ablaufen können. Reaktive Sauerstoffradikale können u. a. Mutationen der DNA bewirken, die als bleibende Defekte u.a. für Alterungsvorgänge verantwortlich sein sollen. Mitochondrien enthalten mehrere hundert verschiedene Proteine, von denen nur 23 in den Mitochondrien selbst produziert werden. Alle übrigen Proteine müssen auf komplizierten Wegen aus dem Zytosol importiert werden. Die Erbinformation für die 23 mitochondrialen Proteine ist in einer eigenen mitochondrialen DNA enthalten.
Inzwischen ist es unbestritten, dass Mitochondrien an wichtigen intrazellulären Prozessen beteiligt sind z.B. an der Steuerung der Zellfunktionen über variierende Kalziumkonzentrationen oder an der Auslösung der Apoptose, dem programmierten Zelltod.

Von der Grundlagenforschung zur mitochondrialen Medizin

Obwohl es einer schwedischen Forschergruppe um Luft und Ernster schon im Jahre 1969 gelang, Mitochondrien als Ursachen einer bis dahin unbekannten Erkrankung nachzuweisen (Luft´sche Erkrankung), waren sie bis etwa 1985 eine Domäne der Grundlagenforschung. Inzwischen gibt es so viele Erkrankungen, bei denen mitochondriale Ursachen in Betracht gezogen werden, dass der Begriff mitochondriale Medizin gerechtfertigt erscheint.
Mutationen und Deletionen in der mitochondrialen DNA und der nukleären DNA führen zu mitochondrialen Enzephalomyopathien. Neben der Skelettmuskulatur, dem Herzen und dem Gehirn können auch alle anderen Organe betroffen sein. Es gibt neuerdings Tiermodelle, die der Erforschung der Ursachen, der Auswirkungen und der Therapie mitochondrialer Erkrankungen dienen. Das hat zu einem großen Aufschwung der Forschung geführt.


Wissenschaftliche Schwerpunkte der Tagung

Die Tagung wurde durch Vladimir Skulachev (Moskau) eröffnet, der einen Vortrag zur Rolle der Mitochondrien bei dem programmierten Zelltod (Apoptose) hielt. Er zog verallgemeinerungsfähige Parallelen zum Untergang einzelner Mitochondrien in der Zelle (Mitoptose) und Individuen (Phenoptose). Diese Sichtweise bietet Ansatzpunkte für therapeutische Konzepte um etwa Zellen mit mitochondrialen Störungen von geschädigten Mitochondrien zu befreien. Auf der Gewebsebene entspräche dies der Eliminierung betroffener Zellen.
In der folgenden ersten Sitzung wurden neue Einsichten in die Struktur und die Neubildung von Mitochondrien vermittelt. Walter Neupert (München) gab einen Überblick über den Import kern-kodierter Proteine in die Mitochondrien. Defekte Proteine, die für den Proteinimport zuständig sind, können schwerwiegende neurodegenerative Erkrankungen wie das Mohr-Tranebjaerg-Syndrom verursachen (Koehler, Los Angeles; Bauer, München). Carmen Mannella (Albany) sprach über den Aufbau und die Struktur der Mitochondrien. Mit Hilfe eines nach dem Prinzip der Computertomographie arbeitenden Elektronenmikroskop hat er die bisher besten Bilder vom Aufbau normaler und defekter Mitochondrien erhalten. Dirk Pette (Konstanz) stellte seine Erkenntnisse zur Adaptationsfähigkeit der Muskulatur bezüglich des Mitochondriengehaltes vor und belegte durch Training und elektrische Stimulation erzeugte Veränderungen.

Untersuchung der Mitochondrienfunktion in menschlichen Geweben: Diagnostik mt-Myopathien

Viele mitochondriale Erkrankungen werden durch Mutationen oder Deletionen der mitochondrialen DNA verursacht. Trotz enormer Fortschritte im Wissen um mt-Myopathien gibt es noch große Probleme im Verständnis der Zusammenhänge zwischen dem Ausmaß (Heteroplasmie) und der Art der genetischen Defekte einerseits sowie dem klinischen Erscheinungsbild der Patienten andererseits. Jean Pierre Mazat (Bordeaux) und Wolfram Kunz (Bonn) untersuchten diese Zusammenhänge mit Hilfe der Metabolischen Kontrollanalyse.
Mit Hilfe eines vielseitigen Methodenspektrums (multi level approach) gelang es auch an der Neurologischen Klinik in Halle quantitative Zusammenhänge zwischen der Heteroplasmie (DNA-Analyse), den Enzymveränderungen in Mitochondrien, den Funktionsverlusten der Mitochondrien (Atmungsmessungen in Muskelbiopsien, nichtinvasive Untersuchungen mittels Naher Infrarotsspektroskopie) und der Leistungsfähigkeit des Muskels (Kraft- und Ermüdungsmessungen bei elektrischer Stimulation) herzustellen. Dieses Konzept ermöglicht einen Vergleich der diagnostischen Wertigkeit der einzelnen Methoden und bildet die Grundlage für Verlaufsmessungen und die Kontrolle therapeutischer Bemühungen. Es erlaubt die Beantwortung der Frage, in welchem Heteroplasmiegrad ein Defekt in der mt-DNA vorliegen muß, um bei den unterschiedlichen diagnostischen Verfahren nachweisbare Veränderungen zu verursachen.
In diesem Zusammenhang sollte besonders die Nahe Infrarotspektroskopie (NIRS) erwähnt werden, die im Mittelpunkt einer Sitzung über nichtinvasive Verfahren zur Untersuchung der Mitochondrienfunktion stand. M. Colier (Nijmegen) bot einen Überblick über die neuen apparativen Entwicklungen. Tobias Müller (Halle) berichtete über ein neues Untersuchungsprotokoll, das es erlaubt, die Mitochondrienfunktion im Skelettmuskel auch von Patienten mit ausgeprägter Belastungsintoleranz zu untersuchen. In Verbindung mit dem Heteroplasmiegrad von Deletionen bei Patienten mit CPEO, konnte für den Nachweis von mitochondrialen Dysfunktionen ein Schwellenwert von etwa 60 % ermittelt werden. Die Untersuchungen bei der neben dem mitochondrialen Sauerstoffverbrauch auch die Kraftentfaltung und die Ermüdbarkeit gemessen wird (Wilhelm Schulte-Mattler, Halle), ist gut für die Diagnostik mitochondrialer Myopathien sowie für Verlaufs- und Therapiekontrollen geeignet. Graham Kemp (Liverpool) verglich die Spezifität der noch immer als goldener Standard geltende 31P-NMR-Spektroskopie mit der NIRS für die Detektion mitochondrialer Defekte und gab der NIRS den Vorrang. Dieses Ergebnis ist eigentlich nicht überraschend, da der mit der NIRS messbare Sauerstoffverbrauch direkt und nur mit der Mitochondrienfunktion verknüpft ist, während die mit 31P-NMR-Spektroskopie messbaren Phosphatverbindungen mit der Mitochondrienfunktion und der Glykolyse zusammenhängen.

Carnitinpalmitoyltransferasen und mitochondriale Erkrankungen

Häufig konzentriert man sich bei der Suche nach mitochondrialen Erkrankungen auf Enzyme der Atmungskette. Die Carnitinpalmitoyltransferasen (CPT) sind für den Transport von Fettsäureresten in die Mitochondrien verantwortlich. Bei Defekten kommt es besonders unter Streß zu Komplikationen (Schmerz, Krämpfe, Blut im Harn). J. McGarry (Houston) war wesentlich an die Erforschung der physiologischen Rolle der Palmitoyltransferasen in die Mitochondrien beteiligt. Er stellte neue Konzepte und Befunde zur Regulation der CPT vor. Ron Wanders (Amsterdam) gab einen Überblick über die verschiedenen Erkrankungen, die bei Defekten in den Enzymen der mitochondrialen Fettsäureverwertung auftreten können. Neue Mutationen im menschlichen CPT II-Gen wurden von Thomas Wieser (Halle) und Stephan Zierz (Halle) vorgestellt, die zu einem Modell führten, dass die mutationsbedingten Veränderungen in den Eigenschaften der CPT II erklären kann. Zur Verbesserung der Diagnostik des CPT II-Mangels dient die Charakterisierung der Wirkung eines spezifischen Hemmstoffes der CPT II, des L-Aminocarnitins.

Kreatin und "Permeability Transition"

Großes Interesse fanden Vorträge die sich mit reversiblen und irreversiblen Änderungen der Permeabilität der mitochondrialen Innenmembran (permeability transition), beschäftigten (Paolo Bernardi, Padua; Andrew Halestrap, Bristol; Dieter Brdiczka, Konstanz). Diese Vorgänge spielen besonders bei akuten Vorgängen wie der Ischämie eine Rolle und können sowohl zur Mitoptose als auch zur Apoptose führen. Von verschiedenen Gruppen (Theo Wallimann, Zürich; David Holzmann, Boston) konnte gezeigt werden, dass diese Vorgänge auch durch mt-Kreatinkinase und deren Substrat Kreatin positiv beinflußt werden können. Hier liegt möglicherweise ein Angriffspunkt für eine von Wallimann postulierte positive Wirkung von Kreatingaben an Patienten mit mt-Enzephalomyopathien.

Bemühungen bei der Entwicklung therapeutischer Konzepte.

Schließlich sollen auch die Versuche nicht unerwähnt bleiben, die zu verbesserten bzw. neuen Therapiekonzepten führen sollen. Eckehard Willichowski (Göttingen) stellte einen Überblick über den gegenwärtigen Stand der symptomatischen Therapie durch Gaben von Vitaminen, Substraten und Effektoren mitochondrialer Enzyme wie Carnitin, Kreatin, Vitaminen, Coenzym Q, Dichlorazetat usw. vor. Als ein Beispiel für den Versuch, defekte mt-DNA durch normale DNA zu ersetzen, sei das Konzept von Peter Seibel (Dresden) erwähnt, die DNA mit Hilfe von Proteinsignalsequenzen in die Mitochondrien zu exportieren. Ein interessanter nichtinvasiver Ansatz wurde von Erik Shoubrigde (Toronto) vorgestellt, der zeigen konnte, dass es nach überlastendem Muskeltraining zu Neubildung von Muskelzellen aus Satellitenzellen kommen kann, die einen verminderten Heteroplasmiegrad aufweisen sollen.

In der Abschlusssitzung präsentierte Guiseppe Attardi (Pasadena) neue Erkenntnisse zu Mutationen in der mt-DNA, die besonders im hohen Alter bei ansonsten gesunden Probanden nachweisbar sind. Diese Befunde unterstützen die mitochondriale Hypothese des Alterns.

Die Abstracts der 62 Vorträge und der 113 Poster erschienen in einem Sonderheft der Zeitschrift European Journal of Medical Research [Eur J Med Res Suppl I. 1-62 (2000)] im Verlag Medical Scientific Publications I. Holzapfel München.

MITONET soll die Mitochondrienforschung in Deutschland bündeln

Das Kolloquium über Mitochondrien und Myopathien war zugleich auch die erste wissenschaftliche Konferenz des MITONET, einer Gruppe von Ärzten, Wissenschaftlern und Patienten, die sich mit mitochondrialen Erkrankungen beschäftigen. MITONET hat eine eigene ausführliche Homepage (www.kms.mhn.de/mitonet), die von Bert Obermaier (München) betreut wird. Die Homepage soll rundum über mitochondriale Erkrankungen informieren und Kontakte zwischen Interessenten erleichtern.
In einer Sitzung dieses Gremiums wurde die Gründung von Arbeitskreisen beschlossen. Eckehard Willichowski (Göttingen) wird sich mit der Weiterentwicklung von Therapievorschlägen beschäftigen und Frank Gellerich (Halle) wird die Gruppe zur Standardisierung enzymatischer Methoden für die Detektion mitochondrialer Defekte koordinieren.

Das Rahmenprogramm rundete den trotz der großen Personenzahl intim gehaltenen Charakter der Tagung ab. An einem Abend fand im Freylinghausen-Saal der Franckeschen Stiftungen ein Orgelkonzert statt. Zum Festbankett traf man sich in der historischen Gaststätte Krug zum Grünen Kranze, die ein Treffpunkt der Deutschen Romantiker war.

Priv. Doz. Dr. Frank Norbert Gellerich
Muskellabor der Neurologischen Klinik
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg