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05.06.2013

Bericht vom Fachtagesymposium in Aachen Teil 2

Im ersten Vortrag sprach Herr Professor Zerres, Direktor des Instituts für Humangenetik des Universitätsklinikums Aachen in seinem sehr interessanten und aufschlussreichem Vortrag über die Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Aufklärung genetisch bedingter Krankheiten. Genetische Diagnostik ist nicht nur auf neuromuskuläre Erkrankungen beschränkt. Das Institut für Humangenetik in Aachen beschäftigt sich mit dem  gesamten Spektrum genetisch bedingter Erkrankungen in der Forschung, Diagnostik und der genetischen Beratung. Da Basiskenntnisse in der Genetik auch für Betroffene wichtig und praktisch für das Verständnis der eigenen Erkrankung sind, vermittelte Professor Zerres in seinen Vortrag auch Grundlagenwissen zu den Genen und bekannten Gendefekten.

Sehr interessant war zunächst der kurze Ausflug in die Geschichte der Genetik. Wir vergessen heute manchmal, dass die moderne Genetik noch eine verhältnismäßig junge Wissenschaft ist. Bis heute spricht man von den nach Gregor Mendel benannten „Mendelschen Vererbungsregeln“, die sozusagen wiederentdeckt wurden, nachdem seine schon 1865 publizierte Schrift für beinahe 40 Jahre in Vergessenheit geraten war. Trotz aller molekulargenetischen Fortschritte gilt noch immer, dass genetisch bedingte Erkrankungen in der Regel bestimmten Erbgängen folgen. Dies sind etwas über 100 Jahre und im gesamtgeschichtlichen Kontext der Menschheit gesehen ist das natürlich eine verschwindend geringe Zeitspanne! Auch wenn es heute noch immer viele nicht diagnostizierbare Erkrankungen gibt, wissen wir doch unendlich viel mehr als damals, so wie wir in 20 Jahren viel mehr wissen werden als heute. Die Geschichte der Genetik hat viele Meilensteine. Ein solcher Meilenstein war 1953 die Entschlüsselung der molekularen Erbsubstanz DNA durch James Watson und Francis Crick. Für diese fundamentalen Erkenntnisse über die DNA-Struktur und die Zellbiologie erhielten sie 1962 den Nobelpreis. Ein weiterer Meilenstein war 2001 die Vorstellung der Ergebnisse des Human Genom Projektes durch Craig Venter und Francis Collins: die Entschlüsselung der Sequenz des menschlichen Genoms. Die Nachricht „Cracking the Code“ hat damals weltweit für Schlagzeilen gesorgt und ist sicher noch vielen  im Gedächtnis. Man hatte damals die Vorstellung, mit der Identifizierung des menschlichen Genoms wäre alles aufgeklärt. In Wahrheit weiß man bis heute nicht, wie viele Gene genau der Mensch hat.  Von den vermutlich über 20 000 menschlichen Genen sind bislang nur circa 14 000 Erbanlagen bestimmt und chromosomalen Regionen zugeordnet. Auch wenn das Wissen über die molekulare Charakterisierung von Erkrankungen rapide ansteigt, weiß man doch noch längst nicht alles.

Am Beispiel der Spinalen Muskelatrophie (SMA) zeigte Professor Zerres auf, wie wichtig die Vererbung einer Erkrankung auch für deren Entschlüsselung ist. Die SMA wurde bereits frühzeitig erforscht und entschlüsselt (1995). Sie gilt als eine häufige neuromuskuläre Erkrankung. Da die SMA in internationaler Zusammenarbeit erforscht wurde, erleichterte die große Anzahl von Betroffenen die Analyse und Identifizierung des zugrunde liegenden Basisdefektes, des veränderten SMN1-Gens. Die SMA hat einen autosomal rezessiven Erbgang. Rezessive Vererbung ist dadurch charakterisiert, dass Betroffene, an SMA Erkrankte, zwei ungünstige Erbanlagen tragen (homozygot). Die Eltern dagegen sind mischerbig (heterozygot) und völlig gesund. Jeder 50. in der Bevölkerung ist mischerbig für die SMA und Träger dieser ungünstigen Erbanlage, wenngleich nur jeder 10 000. daran erkrankt. Statistisch gesehen würden 25% der Kinder dieser Eltern an SMA erkranken. Diese Kenntnisse sind wichtig für die genetische Beratung aber auch in der Suche nach Krankheit verursachenden Erbanlagen. Durch die Identifizierung des Gens können dann ggf. auch Anlageträger identifiziert werden, die nur eine ungünstige Erbanlage tragen. Untersucht wird, wenn ein konkreter Verdacht besteht. Wenn man weiß, welcher Gendefekt es ist, kann gezielt untersucht und die Diagnose bestätigt werden. Ganz ohne Hypothese, ohne Verdachtsdiagnose ist die Wissenschaft heute noch nicht so weit, sozusagen durch maschinelle Analyse von Muskelgewebe oder Blut automatisch vom Computer die Diagnose ermitteln zu lassen, wenngleich daran bereits geforscht wird. Von den SMA-Patienten mit einer typischen klassischen Symptomatik kann nicht in allen Fällen der zugrunde liegende genetische Defekt nachgewiesen werden. Bei etwa 10 % der Patienten lassen sich keine Veränderungen des SMN1-Gens nachweisen. Dies sind für Wissenschaftler wichtige Fälle, da an ihnen mit dem Ziel der Identifizierung neuer Gene geforscht werden kann. Dies gilt in gleichem Maße auch für Betroffene mit anderen neuromuskulären Erkrankungen ohne feststehende Diagnose.

Nicht jede Veränderung im Genom, auch wenn sie im Moment plausibel erscheint, bedeutet, dass man weiß, dass es letztlich die Ursache für eine Erkrankung ist. Es kann vorkommen, dass zwei Geschwister den gleichen molekularen Defekt haben, aber nur einer von der Erkrankung betroffen ist. Jenseits der genetischen Veranlagung gibt es offenbar noch viele unerforschte Aspekte. Nicht jeder molekulargenetische Befund ist identisch mit dem Befund der Diagnose einer Erkrankung, so die Botschaft von Professor Zerres an die Zuhörer. Selbst, wenn jemand ein verändertes Gen trägt, ist nicht immer sicher, ob er wirklich erkrankt und selbst wenn er erkrankt, weiß man nicht unbedingt, wann und in welcher Schwere. Es ist ein Ziel der Wissenschaft die verantwortlichen Einflussfaktoren zu entschlüsseln, da sich hieraus ja therapeutische Möglichkeiten ergeben könnten. Viele Erkrankungen sind genetisch heterogen, d.h., es existieren viele Erbanlagen, die im veränderten Zustand zum gleichen klinischen Krankheitsbild führen können. Je komplexer etwas ist, auch ein Muskel ist hoch komplex, je größer ist das Ursachengeflecht, was dahinter steht. Zudem gibt es auch Varianten im Gen, sog. Polymorphismen, so dass die Abgrenzung zu kausalen Mutationen, ob eine Veränderung relevant, also Krankheit verursachend ist oder nur eine Variante oft sehr schwierig. Daraus voreilig Schlussfolgerungen zu ziehen, kann dramatische Folgen haben, wenn sie falsch sind. Neue Technologien bringen darüber hinaus Einsichten in die Entstehungsmechanismen auch von neuromuskulären Erkrankungen. Diese Kenntnisse der Abläufe bilden die Grundlage und Voraussetzung für die Entwicklung einer kausalen, ursächlichen Therapie in der weiteren Zukunft. Die Analyse von Genen ist ein hoch komplizierter Prozess. Die erste Genomentschlüsselung war extrem aufwändig und teuer. Durch die neuen Technologien sinken die Kosten rapide und die Leistung der Geräte nimmt unendlich zu. Die bisherige Wunschvorstellung eines „1000-Dollar-Genoms“ ist inzwischen Realität, d.h., für 1000 Dollar kann man das gesamte Genom sequenzieren! Professor Zerres machte in seinen Ausführungen jedoch deutlich, dass die Sequenzierung des Genoms nicht automatisch bedeutet, dass wir es auch richtig lesen und interpretieren können. Der Umgang mit der Flut von Rohdaten muss seitens der Wissenschafler erst erlernt werden, hierzu ist eine Unmenge von Vergleichsdaten notwendig, um zuletzt eine fundierte und seriöse genetische Beratung anbieten zu können.

Ein Fortschritt der genetischen Analytik ist die Möglichkeit, sog. Panel-Diagnostik durchführen zu können. Bei der klassischen „Gen-für-Gen“-Sequenzierung können meist nur wenige Gene untersucht werden, verbunden mit enormen Zeitaufwand und hohen Kosten. Mit Hilfe der Panel-Diagnostik könnten theoretisch sämtliche für eine Krankheit in Betracht kommende Gene gleichzeitig analysiert werden. An derartigen Testverfahren wird derzeit intensiv gearbeitet, teilweise sind sie heute zur Diagnostik bereits verfügbar. Diese in Frage kommenden Gene müssen aber bereits bekannt und identifiziert sein! Nach bisher unbekannten Genen kann bei dieser Methode nicht gesucht werden. Am Beispiel eines an der Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Erkrankten (CMT) prominenten Humangenetikers, J.R. Lupski, stellte Professor Zerres die von ihm selbst erhobenen und publizierten Ergebnisse einer kompletten Genomanalyse vor. Es fand sich eine Fülle von Veränderungen im Genom, welche oft schwer zu deuten sind. Es gibt Mutationen in Genen, bei denen man nicht immer weiß, ob sie eine Bedeutung haben und Krankheit verursachend sind. Befunde bei einem Menschen müssen in der Erforschung neuer Gene zunächst mit denen anderer Patienten mit ähnlicher Symptomatik, aber ohne feststehende Diagnose, verglichen werden, ehe man zu der Schlussfolgerung gelangt, ein neues verändertes Gen als Ursache einer Erkrankung identifiziert zu haben. Herr Lupski fand schließlich eine Krankheit verursachende Erbgutveränderung in einem bekannten CMT-Gen.

Eine komplette Genomanalyse als Methode der Suche nach einem einzelnen Gendefekt, z. Bsp. bei neuromuskulären Erkrankungen, wirft darüber hinaus auch die Frage des Umgangs mit zusätzlichen Zufalls- und Nebenbefunden auf, die genauer Regelungen bedarf. Neue Sequenziertechniken erleichtern die Diagnostik bekannter Krankheitsbilder, aber es stellt sich im Ergebnis einer Analyse für jeden die Frage, ob man alles wissen möchte?! Wir alle tragen ungünstige Erbanlagen in uns, die jedoch nicht unbedingt zu einer Erkrankung führen müssen. Von diesen Anlagen würden wir normalerweise niemals etwas erfahren. Durch eine Genom-Analyse könnten auch Risikogene identifiziert werden, die das Erkrankungsrisiko für gänzlich andere Erkrankungen aufzeigen, wie zum Beispiel Diabetes oder Krebs. Das Wissen kann unter Umständen nützlich sein. Es kann aber möglicherweise einen enormen Einfluss auf die Lebensplanung, Entscheidungen in der Familienplanung und auf das Lebensgefühl haben! Schon im Vorfeld in der genetischen Beratung zu vereinbaren, jenseits seiner neuromuskulären Diagnostik keine weiteren Krankheitsrisiken wissen zu wollen, stellt nicht nur die betroffene Person sondern auch den beratenden Mediziner vor eine schwierige Entscheidungen. Dies ist keine triviale Situation.

Zusammenfassend wurde von Professor Zerres festgestellt, dass die neuen Sequenziertechniken die Diagnostik bekannter genetischer Erkrankungen wesentlich vereinfacht haben und auch die Identifizierung bisher unbekannter Gene beschleunigen. Der Fortschritt in der molekulargenetischen Aufklärung genetisch bedingter Krankheiten ist enorm und das kann uns durchaus hoffnungsvoll stimmen.

Kerstin Swoboda, Berlin

Kontakt: kerstin.swoboda [at] dgm.org