16. Kongress des Wissenschaftlichen Beirats der DGM

vom 18.-20. September 2003 in Hannover

Fast 200 Wissenschaftler, Therapeuten und auch einige betroffene Muskelkranke besuchten den von Prof. Dengler und Prof. Bufler sowie deren Mitarbeitern hervorragend organisierten Kongress.
In den ersten Vorträgen standen neuromuskuläre Übertragungsstörungen (Erkrankungen wie die Myasthenia gravis oder die kongenitalen myasthenen Syndrome) im Mittelpunkt.

Bei einigen der kongenitalen myasthenen Syndromen (CMS) konnte in den letzten Jahren die zu Grunde liegende Mutation (Genveränderung) identifiziert werden. Es werden Störungen unterschieden, die vor, hinter oder im Bereich der Übertragungstelle (Synapse) vom Nerv zum Muskel lokalisiert sind. Viele der gefundenen Genveränderungen lagen nur in den einzelnen Familien vor, einige konnten jedoch auch bei mehreren Familien gefunden werden, was eine bessere Analyse der Erkrankungen ermöglicht.

Bei der Myasthenia gravis können bei den meisten Patienten seit über 30 Jahren Antikörper gegen den sog. Acetylcholinrezeptor gefunden werden, jedoch gelang dies bei 10-20% der Patienten nicht. Die Erkrankung bei dieser Patientengruppe wurde als seronegative (ohne Antikörperbildung im Blutserum) Myasthenie bezeichnet. Auch klinisch unterscheiden sich diese Patienten von denen mit klassischer Myasthenie. Häufiger sind Muskelatrophien zu finden, häufiger Sprach-, Schluck- und Atemstörungen und auch die Therapie gestaltet sich schwieriger. Da selten die Thymusdrüse vergrößert ist spielt auch eine Thymektomie nur eine untergeordnete Rolle. Vor kurzem wurde ein weitere Antikörper (MuSK = muskelspezifische Tyrosinkinase) gefunden, der bei 50% der zunächst als seronegativ bezeichneten Myasthenie Patienten für die Erkrankung verantwortlich ist. Eine Messung der Höhe dieser Antikörper ist derzeit zwar aber noch nicht standardisiert, so dass eine Therapiekontrolle damit noch nicht durchführbar ist. Es ist zu vermuten, dass es noch weitere Antikörper gibt, die man bisher noch nicht entdeckt hat.

Zur Diagnoseklärung bei den Symptomen einer Myasthenie stehen nach der klinischen Untersuchung, dem Eistest (2-minütige Kühlung des Augenlids mit Eis und darauffolgende Verbesserung der Lidanhebung) vor allem die Elektrodiagnostik (Reaktion der Muskulatur auf wiederholte elektrische Reizung), pharmakologische Tests (durch die Gabe von kurzwirksamen Medikamenten die die Konzentration von Acetylcholin an der Übertragungstelle erhöhen z.B. Tensilon oder Neostigmin) und serologische Methoden (Messung der Antikörper im Blut) zur Verfügung. Alle Methoden haben jedoch auch Fehlermöglichkeiten wie z.B. nachweisbare Acetylcholinrezeptorantikörper infolge anderen Autoimmunerkrankungen z.B. rheumatoide Arthritis oder auch bei den bildgebenden Verfahren der Nachweis einer Thymusvergrößerung bei jungen Menschen.
Wenn zweifelsfrei ein Thymon festgestellt wurde, sollte auch eine Thymektomie durchgeführt werden um die Gefahr der Entwicklung einer bösartigen Entartung zu vermeiden. Ein erwünschter Nebeneffekt ist die Senkung der Antiköperwrete. Unter bestimmten Umständen kann heutzutage diese Operation auch minimalinvasiv durch Videounterstützung durchgeführt werden. Dies ist wesentlich weniger belastend für die Patienten.
Einen besonders beachteten Vortrag hielt Herr Prof. Robberecht aus Leuven, Belgien, zur Pathophysiologie der ALS. Bei 10% der Patienten geht man von einer familiären Form der ALS aus (fALS). Bei 20% dieser Patienten kann man eine Mutation im SOD1 Gen auf Chromosom 21 nachweisen. In den letzten Jahren wurden aber auch auf weiteren Chrmosomen (z.B. 16, 18, 20, 9, 2) Gendefekte gefunden, die im Einzelfall für die Erkrankung verantwortlich sind. Die mutante Superoxiddismutase (die vom gestörten Gen gebildete SOD1) verliert seine ursprüngliche Funktion und scheint eher freie Radikale zu bilden, statt sie abzufangen. Bedeutsam ist, dass die unterschiedliche Mutationen im SOD1 Gen durchaus zu unterschiedlichen klinischen Verläufen führen. Die Ursache dafür ist unklar. Einige weitere Beobachtungen wurden bei der Suche nach der Ursache der ALS gemacht. Bei der Untersuchung der Motoneurone wurden auch Aggregationen gefunden, Ansammlungen von Eiweißbestandteilen. Diese können u.U. selbst neurotoxisch sein, können u.U. aber dazu führen, dass andere Zellbestandteile überlastet werden oder auch die Transportvorgänge in der Nervenzelle zum sog. Axon gehemmt werden. Auch Defekte bei anderen „Transport“-proteinen z.B. Dynein können zum Krankheitsbild der ALS beitragen. Ungeklärt ist aber weiterhin, warum überwiegend nur die Motoneurone zu Grunde gehen obwohl die SOD1 in anderen Zellen vorkommt. Ein bedeutsamer Faktor bei der Krankheitsentwicklung, schon seit längerem bekannt, scheint auch die glutaminerge Überstimulation zu sein. Dabei wird an unterschiedlichen Rezeptoren Calcium in den Zellen freigesetzt. Hemmung dieser Rezeptoren vermindert den Calciumüberschuß und führte im Tierexperiment zu einer Verlängerung des Überlebens. Die Beobachtung, dass durch eine vermehrte Bildung von Calcium-puffernden Proteinen (Parvalbumin) ein gewisser Zellschutz möglich ist, unterstützt das Calcium in der Schädigungskette eine grosse Rolle spielt. Als ein gewisser Risikofaktor für die Entwicklung einer ALS wurde vor kurzem in einer Untersuchung an 600 Patienten und 1200 Kontrollpersonen ein niedriger Wert von VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) gefunden.
Die gewonnenen Erkenntnisse und laufende Studien zeigen doch gute Zukunftsperspektiven. Substanzen die auf unterschiedliche Weise auf die Erkrankung Einfluss nehmen können, werden derzeit getestet und es werden sicherlich Medikamentenkombinationen gefunden werden, die den Effekt von Riluzol deutlich verbessern können.

Zur Testung neuer Substanzen und zum besseren Verständnis der Erkrankung ist es notwendig vor dem Einsatz an betroffenen Patienten Erfahrungen zu sammeln. Dazu dienen verschiedene Tiermodelle die entwickelt worden sind. Allerdings sind die gewonnenen Erkenntnisse nicht direkt auf den Menschen zu übertragen wie in den letzten Jahren leider immer wieder in Studien gezeigt wurde. Insbesondere der sehr viel früher mögliche Behandlungsbeginn im Tiermodell kann zur zum Teil schlechteren Wirkung bei betroffenen Patienten führen. In der Beurteilung des Behandlungserfolgs wird die Bewegungsaktivität der Mäuse gemessen. Diese ist aber individuell sehr verschieden und muss von der Medikamentenwirkung unterscheidbar sein. Auch die Findung der geeigneten Dosis ist immer wieder schwierig.

Erkenntnisse der letzten Zeit zeigen auch, dass die bisher angenommene Selektivität der Schädigung der Motoneurone nicht absolut ist. Bei exakter Untersuchung findet man bei Patienten auch leichte Störungen des autonomen Nervensystems (z.B. in Form von Störungen der Schweißdrüsen) oder des sensorischen Nervensystems. Bei 5% der Patienten entwickelt sich auch eine Demenz. Bei einer Untersuchung in Ulm an 52 Patienten mit Hilfe verschiedenen Tests zur Erfassung der Leistungsfähigkeit bestimmter Gehirnareale (Sprachfluss, Aufmerksamkeit, Gedächtnisleistungen) zeigten sich ebenfalls Auffälligkeiten.

In diesem Zusammenhang interessant waren auch Ergebnisse einer Untersuchung über begleitende Chromosomenstörungen bei Patienten mit ALS. Bei Patienten mit ALS und frontotemporaler Demenz wurde eine deutlich erhöhte Rate einer bestimmten Chromosomenstörung gefunden im Vergleich zu der Normalbevölkerung. Dies unterstreicht die Einschätzung der multifaktoriellen Genese der Erkrankung.

In einem weiteren Vortragsblock standen die verscheidenen Formen der Muskeldystrophien im Mittelpunkt.
Bei einer Untersuchung mit 16 Jungen mit Muskeldystrophie Duchenne wurden verschieden Tests zur gesitigen Leistungsfähigkeit durchgeführt. Auch in früheren Studien wurde IQ-Werte (Intelligenzquotient) knapp unter der Norm festgestellt. Verminderte Leistungen in den Bereichen Arbeitsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit sowie Gedächnisfunktion zeigte sich auch in dieser Studie, sodass bei ca. 50% der Patienten die allgemeinen Intelligenzwerte unterhalb der Norm lagen.
Prof. George Karpati aus Montreal gab in seinem Vortrag einen guten Überblick über den derzeitigen Stand und die Perspektiven der Therapie bei der Muskeldystrophie Duchenne. Dabei spielt nicht nur die Beeinflussung des geschädigten Gens eine Rolle sondern auch die Beeinflussung von entstehenden Folgestörungen, da die Dystrophinstörung auch zu Störungen der Sarkoglykane etc. führt. Eine Beeinflussung mit Zelltherapien wie Stammzellen ist derzeit noch nicht absehbar, da noch sehr viele Einzelprobleme zu lösen sind. Die technisch relativ leichte Methode des Plasmidtransfers hat nur sehr geringe Effektivität und kann auch zu nachteiligen Wirkungen auf die Muskelfasern führen. Beim Virustransfer ist u.a. noch das Problem zu lösen das große Dystrophingen zu transportieren. Die Utrophinhochregulierung, als Ersatz für das Dystrophin wird in verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht und kann vielleicht zu einer Verringerung der Krankheitsschwere führen.
In weiteren Vorträgen wurde über Aktuelles zur Diagnostik von Gliedergürtelmuskeldystrophien berichtet, über die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, einer seltenen Muskelerkrankung bei der aber besonders die Herzfunktion zu beobachten ist sowie Erscheinungsbild und Genetik der klinisch sehr unterschiedlichen kongenitalen Muskeldystrophien.

Ein eigener Vortragsblock galt auch dem Einsatz von Immunglobulinen bei neuromuskulären Erkrankungen. Bei den entzündlichen Muskelerkrankungen hat die hochdosierte intravenöse Immunglobulintherapie bestimmte Indikationen z.B. bei kindlichen Formen oder auch wenn durch die sonst eingesetzten Immunsuppressiva keine ausreichende besserung erreicht werden kann. Bei der Einschlußköpermyositis ist ein begrenzter Therapieversuch immer gerechtfertigt unter Beobachtung der Wirkung. In einigen Fällen ist zumindest ein Stillstand bei dieser sonst nicht befriedigend beeinflussbaren Erkrankung zu erreichen.
Bei der entzündlichen Polyneuropathie, dem Guillain-Barré Syndrom ist die Immunglobulingabe ebenfalls eine gute Behandlungsalternative und gleichwertig zur Plasmapherese (Blutwäsche). Gleiches gilt auch für die Multifokale motorische Neuropathie oder auch die chronische Polyneuritis.
Auch wenn die Wirksamkeit in vielen Studien gezeigt wurde bietet der exakte Wirkmechanismus der Immunglobuline aber weiterhin noch viele offene Fragen.
Die Preisträger des Forschungspreises und des Felix-Jerusalem-Myopathie Preises hatten ebenfalls in einer Sitzung die Möglichkeit ihre Arbeiten dem Publikum kurz vorzustellen. Am Abend des zweiten Kongresstages wurden die Preise im festlichen Rahmen in den Räumen des Niedersächsischen Landesmuseum überreicht. Dabei wurde auch wieder der Duchenne-Erb-Preis verliehen. In diesem Jahr wurde damit Herr Prof. Nigel Leigh aus London für seine umfassenden Arbeiten bei Krankheitsbild der Amyotorophen Laterasklerose und Herr Prof. Folker Hanefeld aus Göttingen für seinen jahrzehntelangen Einsatz für betroffe Kinder mit neuromuskulären Erkrankung und deren Familien geehrt. Die Laudatoren Herr Prof. Dengler und Herr Prof. Christen aus Hannover stellten in ihren Reden sehr gut die Schwerpunkte der herausragenden Leistungen der beiden Preisträger dar. Herr Prof. Leigh war sehr dankbar über den Preis insbesondere weil er schon an so hervorragende Wissenschaftler wie Prof. Rüdel, Prof. Ricker, Prof. Dubowitz, Prof. Dalakas um nur einige zu nennen, verliehen wurde. Er nehme die Verleihung als Stimulus weiter in diesem bereich zu arbeiten. In der Dankesrede von Herrn Prof. Hanefeld klang trotz der Freude über den Preis Wehmut mit, da die gestellte Aufgabe: Heilung der Kinder, noch nicht erreicht sei.

Zusammenfassung von Dr. Jens-Peter Weber