13th International Symposium on ALS/MND

Einige Wissenschaftler aus deutschen Muskelzentren sowie auch Herr Dr. Dube, Vorstandsmitglied der DGM und Herr Dr. Fischer, Fa. Aventis, nahmen an diesem so wichtigen Kongress teil und haben freundlicherweise Zusammenfassungen geschrieben.

Mit einem traditionellen Willkommensritual der Aboriginals wurden über 400 Delegierte des 13. internationalen ALS/MND-Symposiums in Melbourne begrüßt. Als Geste der Freundschaft wurden nach der Rede eines Ältesten vom Stamme der Wurundjeri Eukalyptuszweige durch den Raum gereicht.

Nach dieser einzigartigen Eröffnung leitete Dr. Merit Cudkowicz vom Massachussetts General Hospital, Boston, mit ihrem Vortrag das wissenschaftliche Symposium ein. Sie beschrieb den Prozess der klinischen Versuche von der Laborarbeit bis zum Patienten: vom Beobachten der vorteilhaften Effekte in den ALS-Tiermodellen, zum Design der Studien und zur Messung der Behandlungseffekte. Drug screening ist eine Methode, die verwendet werden kann, um zu entscheiden, welche Medikamente für ALS positiv wirken könnten. Zwei Screening-Programme in Nordamerika wurden erläutert. Das erste war ein nationales regierungsfinanziertes Programm, um Arzneimittel zu finden, die vorerst auf unterschiedliche neurodegenerative Wirkungswege zielen, später dann insbesondere auf solche, die bei ALS impliziert sind. Die Resultate eines zweiten kleineren Screenings-Programmes, das von ihren Kollegen geleitet wurde, wurden auch beschrieben. Dr. Cudkowicz schloß ihre Darstellung mit der ermutigenden Aussage, dass "das Tempo der Entdeckung von Arzneimitteln für ALS sich beschleunigt".

Palliative Pflege bei ALS

"Einer der wichtigsten Aspekte der Behandlung und Pflege für jemanden mit ALS ist die Zeitplanung" war die Aussage von Dr. Sue Mathers (Bethlehem Healthcare Neurology Unit, Melbourne) in ihrem Vortrag in der Eröffnungssitzung.

Das Publikum aus Ärzten und Fachleuten der Gesundheitspflege und sozialen Betreuung aus der ganzen Welt erfuhr, dass ALS-Betroffene mit ihren Familien und den Pflegepersonen sich der Krankheit in eigener, ganz unterschiedlicher Weise nähern, aber unbedingt wissen wollen, was ihre Zukunft ist. "Die Patienten benötigen einen ungefähren Zeitrahmen ihrer Krankheit. Der Arzt hat die Verantwortung, die Bedürfnisse des Patienten vorherzusehen und vorausschauend und rechtzeitig alles erforderliche zu tun", sagte sie.

Dr. Mathers unterstrich auch die Bedeutung der multidisziplinären Betreuung für Patienten mit ALS und die Notwendigkeit, dass Ärzte während des Krankheitsverlaufes im Kontakt mit den Patienten bleiben, „um ihnen die einfacheren Wege und die bequemsten Weisen aufzeigen zu können".

"Ehre, wem Ehre gebührt..."

Das Symposium ist eine einzigartige Gegenheit des Zusammentreffens einiger der anerkanntesten Wissenschaftler und Ärzte aus Forschung und Behandlung der ALS an einem Ort, jedoch auch eine ausgezeichnete Möglichkeit zur Anerkennung und Würdigung des Erreichten. Der diesjährige „Charcot Young Investigator“-Preis wurde Dr. Robert Friedlander aus Boston, USA, überreicht. Ihm wurde der Preis für seine Forschungsarbeit über eine biochemische Wirkungsbahn zugesprochen, wodurch der Zelltod von Motorneuronen bei ALS vorzeitig angezeigt werden kann. Dieser jährliche Preis wird durch die MND Association (UK) und Aventis Pharma ausgelobt, um einen hervorragenden jungen Wissenschaftler auszuzeichnen und zu unterstützen, dessen Forschung zum Wissenschaftsverständnis oder zu Fortschritten in der Behandlung und Pflege bei ALS und verwandten Erkrankungen beigetragen hat. Der Preis von £20.000 wird von Dr. Friedlander benutzt, um seine Forschung auf dem Gebiet der ALS und ähnlichen Krankheiten fortzuführen.

Der Forbes Norris Preis wird durch die International Alliance of ALS/MND Associations vergeben für Personen, die sich durch Mitgefühl, Liebe und Menschlichkeit bei der Untersuchung und im Management von ALS auszeichnen. Dieses Jahr wurde er Professor Vianney DeJong von der Universität Amsterdam zugesprochen. Professor DeJong ist für seine wissenschaftlichen Beiträge auf diesem Gebiet anerkannt und ist als einer der wichtigsten Akteure vieler klinischer Versuche und Untersuchungen bekannt, die einige der Mechanismen dieser Krankheit erklären. Er hat auch eine Vielzahl junger klinischer Forscher ausgebildet.

“Legs at odd angles”

Der erste Vortrag in der Session über „Mausmodelle der ALS“ wurde von Professor Elizabeth Fisher vom Institute of Neurology, London, gehalten. Ihrem kompletten Überblick über dieses Forschungsgebiet folgte eine Präsentation von einem ihrer Kollegen und Mitarbeiter, Professor Jo Martin. Professor Martin verkündete, dass sie eine neue Genveränderung gefunden hatten, die Motoneurondegeneration in einem ALS-Mausmodell verursacht. Diese bestimmte Veränderung der Mäuse, bekannt als “Legs at odd angles”, wurde in einem gemeinschaftlichen britischen Versuch erzeugt, der zum Teil durch die MND Association finanziert wurde. Diese Genveränderung, über die auch von einer unabhängigen Forschergruppe aus Deutschland berichtet worden ist, könnte eine Verbindung zwischen einigen der biochemischen Wirkungswege herstellen, von denen man glaubt, dass sie zum Tod von Motoneuronen bei ALS beitragen.

Klinische Versuche

Die Session über klinische Studien zur ALS wurde von allen Teilnehmer des Symposiums und vielen anderen, deren Interessen hier vertreten wurden, dringend erwartet. Die Resultate der Studie über Topiramate, eines Anti-Glutamat-Mittels, haben gezeigt, dass die Anwendung keine Wirkung für ALS-Patienten hat. Eine andere Enttäuschung waren die Resultate des zweiten Kreatinversuches, der nicht die langsamere Abnahme der Muskelkraft zeigte, die in der ersten, kleineren Studie beobobachtet wurde. Eine dritte Studie zur Wirkung von Kreatin wird augenblicklich durchgeführt.

Vielversprechendere Nachrichten kamen von den Resultaten der zwei diskutierten klinischen Vorstudien. Ein Medikament, Marinol genannt, zeigte eine Verbesserung der Symptome von ALS und ein größerer Versuch mit diesem Mittel wird jetzt unternommen. Oxandrolone ist ein aufbauendes Steroid, das manchmal von Athleten benutzt wird. Den Ergebnissen bei der AIDS-Forschung folgend wurde untersucht, ob es zu einer Zunahme von Muskelkraft bei ALS führt. Oxandrolone zeigte bei ALS einen schwachen Effekt – bei der Verhinderung des weiteren Verfalls der Muskelkraft bei den schwächsten Muskeln (gemessen in % der vorausgesagten Muskelkraft). Dr. Jeffrey Rosenfeld (Carolinas Neuromuscular ALS-MDA Center, MA), der diese Daten vorstellte, deutete an, dass Oxandrolone in einem "Medikamenten-Cocktail" bei der ALS-Therapie Nutzen haben könnte.

Genetische Untersuchung ....

Die seltene genetische Form von ALS ( ~ 5-10% aller Fälle), interessiert Grundlagenwissenschaftler, Neurologen und klinische Genetiker gleichermaßen.. Für ungefähr einen von fünf Fällen der genetischen Form der Krankheit, (auch als "familiäre" ALS bekannt), haben Wissenschaftler die ursächliche Genveränderung gefunden - eine Mutation im Gen SOD1.

Es ist möglich, einen genetischen Test durchzuführen, um nach Veränderungen des Gens SOD1 in betroffenen Familien zu suchen. Jedoch drängte Dr. Chris Shaw vom King’s College, London in seinem Vortrag darauf, dass dieser Test mit Vorsicht genutzt werden und "in erster Linie für Leute mit der Krankheit reserviert sein sollte". Er fügte hinzu, dass vorausschauende Testung auf SOD1-Mutationen anderen Mitgliedern der betroffenen Familien nur nach ausführlicher genetischer Beratung angeboten werden sollte. "Sobald Sie jemanden ein Gentestergebnis gegeben haben, können Sie es nicht wieder zurücknehmen", egründete er dies. Einige der Gründe, die Dr. Shaw für seine Vorsicht anführte, liegen in der begrenzten Sicherheit, die der Test bietet (SOD1-Screening ermittelt nur Veränderungen in einer von fünf Familien) und in der Tatsache, dass für Leute, die eine SOD1-Mutation in sich tragen, die Gefahr des Krankheitsausbruches unterschiedlich groß ist.

.... und Jagd nach Genen

Seit der Entdeckung der Rolle der Mutation des Gens SOD1 bei der ALS 1993 sind Wissenschaftler auf der Jagd nach den Genveränderungen gewesen, die die anderen 80% der Fälle familiärer ALS verursachen. In einer Symposiums-Session zu Fortschritten in den Genetik von ALS, Dr. Bob von Braun (Day Neuromuscular Research Laboratory, MA) und Dr. Deborah Ruddy, eine Kollegin von Dr. Shaw am King’s College, London, erläuterten einige Resultate einer trans-atlantischen Gemeinschaftsuntersuchung zur Identifkation eines neuen Gens. Die dritte Arbeitsgruppe in dieser Studie wird geleitet von Dr. Jackie de Belleroche vom Charing Cross Hospital.

Jede der drei teilnehmenden Gruppen stellte zum Symposium ihre Resultate dar und die präsentierten Daten waren extrem neu! Sie haben eine Region der DNA-Beschädigung auf Chromosom 16 gefunden und grenzen stufenweise den untersuchten Bereich ein - bis er schließlich klein genug ist, ein Gen zu kodieren. "Wir sind hoffnungsvoll, dass wir sehr bald ein neues Gen erhalten" sagte Dr. Ruddy.

Wie jedes Gen innerhalb unserer DNA, ist das Gen SOD1 eine kodierte Anweisung zur Bildung eines spezifischen Proteins. Wenn das Gen SOD1 verändert ist, in ungefähr 2% aller Fälle von ALS (siehe oben), sind die innerhalb des Gens enthalten Anweisungen beschädigt und führen zur Bildung eines fehlerhaften Proteins SOD1. Bei dieser Form der ALS ist es das fehlerhafte Protein SOD1, das Motoneuronen veranlaßt zu sterben.

In unterschiedlichen Präsentationen beschrieben Dr. Richard Smith vom Centre for Neurologic Study, Kalifornien und Dr. Zuoshang Xu von der University of Massachusetts Medical School einige elegante molekulare Strategien, die spezifisch die Produktion des fehlerhaften Proteins SOD1 verhindern. Wenn Wissenschaftler andere Proteine entdecken, die zur allgemeineren, nicht genetische Form von ALS beitragen, hofft man ähnliche molekulare Strategien entwickelnzu können, die zukünftig zu neuen Therapien für ALS führen könnten.

Palliative Behandlung

Dr. Mathers Anmerkungen zur palliativen Behandlung in der Eröffnungssitzung des Symposiums wurden in einer Session zur Lebensqualität ausführlicher erörtert, die Themen zur Entscheidung über das Lebensende, Euthanasie, die Bedürfnisse von Pflegekräften genauso wie die Lebensqualität umfasste.

Dr. Wendy Johnston (University of Alberta, Canada) stellte unterschiedliche Sichten von Patientenentscheidungen und Lebensqualität aus einer übergreifenden kulturellen Perspektive dar. Insbesondere hob sie die Weise hervor, in der Betroffene im Verlauf der Krankheit an Entscheidungen herangehen. "Wie Sie die Frage stellen, beeinflusst die Antwort,", kommentierte sie, "schließlich ist der Schlüssel für richtige Entscheidungen, eine Balance zu erreichen zwischen Hoffnung und Realität".

Ob männliche oder weibliche Pflegepersonen und wie Unterstützung zu strukturieren ist, waren zwei Punkte, die sich in den Ergebnissen einer Studie widerspiegelten, die Dr. Laura Coker von der Wake Forest University School of Medicine vorstellte. "Diese Arbeit fordert Ideen für zukünftig angemessene und möglichst differenzierte Unterstützungsmechanismen für weibliche und männliche Pflegepersonen heraus", folgerte sie.

Nutzung von Tiermodellen

Seit der Entdeckung der Mutation des Gens SOD1, ist ein wertvolles Modell von ALS entwickelt worden, indem man die durch Mutation entstehende abweichende Form des menschlichen Gens SOD1 in Mäuse implizierte. Dieses Modell ist weitestgehend benutzt worden sowohl um unser Verständnis der Ursache von ALS zu erweitern als auch neue Behandlungen für die Krankheit zu entwickeln. Ein Vorteil dieses Modells ist, dass es Wissenschaftlern erlaubt hat, Motorneurondegeneration vor dem Krankheitsausbruch zu studieren, weil bekannt ist, dass die SOD1-Mäuse eine Erwachsenform des Krankheitsausbruches entwickeln.

Ein allgemeines Thema, das sich durch viele Vorträge der wissenschaftlichen und einige der klinischen Sessions zog, war die Notwendigkeit, den Gebrauch von Tiermodellen zu verfeinern. Es wurde vorgeschlagen, dass strengere Protokolle in den Studien verwendet werden sollten, die exakt feststellen können, ob eine untersuchte Substanz in den klinischen Versuchen wirkt. Durch Dr. Tennemore Ramesh von der ALS-Therapy Development Foundation, und Dr. Cudkowicz vorgestellte Daten führen zu der Empfehlung, dass diese Protokolle Schwankungen der Ergebnisse berücksichtigen sollten, die in den Mauspopulationen sowie zwischen männlichen und weiblichen Tieren auftreten. Zusätzlich wurde vorgeschlagen, dass die Effekte möglicher neuer Behandlungen in den ALS-Tiermodellen in einem breiteren Altersspektrum nachgeforscht werden sollten; einschließlich des Eintritts von Pre-, Post- und Spätsymptomen der Erkrankung.

Funktionale Reparatur

In der Session zu Neuroprotektion und funktionale Reparatur blieb kaum ein Platz frei im Raum, als sich die Teilnehmer des Symposiums zusammenfanden, um etwas über die neuesten Fortschritte auf diesem spannenden und sich rasend schnell entwickelnden Forschungsgebietes zu hören. Ein Weg, um herauszufinden wie regenerative Behandlungsmethoden wirken könnten, ist zu erforschen, wie Neuronen im Embryo wachsen und sich entwickeln. So erläuterten die ersten zwei Vorträge von Dr. Elizabeth Coulson and Helen Cooper, beide vom Walter and Eliza Hall Institute Melbourne, einige der neuesten Entdeckungen in diesem Bereich.

Die am häufigsten besprochene Methode der Funktionsreparatur beruht auf der Nutzung von Stammzellen. Ideal wären Therapien, die existierende Stammzellen im Körper stimulieren würden, Zellen (Motoneuronen) zu reparieren, die durch die Krankheit beschädigt sind. 1992 wurde das Vorhandensein "der neuralen" Stammzellen (NSC) im Gehirn entdeckt. Jedoch hat sich seitdem herausgestellt, dass es sehr schwierig ist, NSC zu isolieren und so deren Rolle festzustellen. In seiner Präsentation beschrieb Dr. Rod Rietze (University of Queensland) ein ausgeklügeltes Laborsystem, um diese schwer bestimmbaren Zellen zu studieren.

In einem Vortrag in einer gemeinsamen wissenschaftlichen und klinischen Session, stellte Dr. Letizia Mazzini aus Verona, Italien, einige Daten einer experimentellen klinischen Anfangsstudie mit Stammzellen bei sieben italienischen Patienten vor. Diese Darstellung rief eine sehr große Zahl von Fragen der Symposiumsteilnehmer und der begleitenden Medien hervor. Jedoch warnte Dr. Brian Dickie in seiner Eigenschaft als Association’s Director of Research Development "Wir müssen achtgeben, nicht Hoffnungen der Leute zu wecken. Dieses sind anfängliche Ergebnisse, vorgestellt, um die Diskussion auf dem internationalen Symposium anzuregen. Es ist nur sechs Monate in der Studie und es gibt keine Placebogruppe, also wissen wir jetzt noch nicht, dass es funktioniert. Wir müssen länger auf Resultate warten, die anzeigen, dass es eine wirkungsvolle Behandlung ist. Es muss noch viel Arbeit getan werden. Dieses ist kein triviales Verfahren."

Atmungsunterstützung

So wie Professor Nigel Leigh vom King’s College London es im Vortragsprogramm anmerkte, dass "Beatmung bei ALS weiterhin interessante und wichtige Forschung erfordert, so wie sie auch Kontroversen hervorbringt", wurde es in der klinischen Session zur Atmungsunterstützung widergespiegelt. Die Vortragenden äußerten viele provozierende und Fragen erregende Gedanken betreffend Einschätzung, Verordnung und Rücknahme der nicht-invasiven Beatmung und die Auswirkung dieser Eingriffe auf die Pflegepersonen.

Die Degeneration der Atmungsmotoneurone ist bei ALS noch wenig verstanden und dieser Punkt wurde von Dr. Rothstein in einer der wissenschaftlichen Sessions diskutiert. Dr. Rothstein von der Johns Hopkins University Baltimore, beschrieb einige Experimente, die zur Zeit in seinem Labor durchgeführt werden, um Atmungsmotoneurone von SOD1-Mäusen in den späteren Stadien der Krankheit zu studieren. Er befindet sich in einem frühen Stadium der Entwicklung einer Gentherapie, die spezifisch auf die Atmungsmotoneurone bei diesen Mäusen zielt.

Neue Ideen

In vielen der wissenschaftlichen Sessions des Symposiums wurden neue Ideen einschließlich neuer Labor- und statistischer Analyseverfahren sowie innovativer molekularer Strategien für medikamentöse Therapien diskutiert.

Dr. Ammar Al-Chalabi vom King’s College London, stellte die Vorteile von DNA-Pooling in der genetischen Analyse vor. Er beschrieb ein Projekt, das bei Anwendung konventioneller Methoden 513 Jahre dauern würde, bei Anwendung der Technik des DNA-Pooling in weniger als einem Jahr abgeschlossen werden konnte! Mehr Informationen über DNA-Pooling wurden durch Dr. Al-Chalabi's Studenten, Valerie Hansen und Claire Simpson, zur Postersession des Symposiums dargestellt.

Herr Dr. Fischer, der sich schon seit vielen Jahren intensiv mit der ALS beschäftigt, hat aus seiner Sicht die bemerkenswerken Ergebnisse der Veranstaltung kurz zusammengefasst

International Symposium on ALS/MND

Im folgenden sollen einige neue Ergebnisse sowohl aus dem grundlagenwissenschaftlichen als auch aus dem klinischen Teil vorgestellt werden.
Im Mittelpunkt der grundwissenschaftlichen Untersuchungen standen Arbeiten zu Aufklärung von Zelltodmechanismen insbesondere der Proteinaggregation. Außerdem konnten weitere Mutationen gefunden werden, die wiederum in Mausmodellen weiter untersucht wurden, z.B. Loa-Maus. Interessant war die Information, dass in den USA ein von der FDA (amerikanische Zulassungsbehörde) und der MND-Association unterstütztes Drug Screening stattfindet, um neue Substanzen für die Behandlung der ALS zu finden. An diesem Programm sind etwa 30 Labors und Kliniken beteiligt. Bisher wurden etwa 1.100 Substanzen bezüglich antioxidativer, antiapoptotischer und antiglutamaterger Eigenschaften getestet. Davon könnten sieben Substanzen für die Anwendung bei ALS geeignet sein. Im klinischen Teil des Symposiums spielten neben der Lebensqualität der ALS-Patienten und der Untersuchung von kognitiven Funktionen auch die Erfassung der Krankheitsprogression eine nicht unerhebliche Rolle. Um die nach wie vor unbefriedigende Beschreibung der Krankheitsprogression zu verbessern, wurden verschiedene Methoden vorgestellt. Im Einzelnen handelte es sich um die Bestimmung biologischer Marker, wie z.B. Metabolite von Transmittern oder Aminosäuren, bzw. die Erfassung motorischer Einheiten im Muskel mit Hilfe neurophysiologischer Methoden. Alle diese Methoden bedürfen noch weiterer umfangreicher Validierung bei großen Patientengruppen. Außerdem wurde in diesem Teil des Symposiums wiederum die Anwendung der intermittierenden Heimbeatmung für die Verbesserung der Lebensqualität der ALS-Patienten herausgestellt, obwohl überzeugende Studien nach wie vor fehlen. Aus diesem Grund sind zur Zeit mehrere Studien in der Planung, die nicht nur klare Kriterien für den Beginn der Sauerstoffbehandlung sondern auch Aussagen zu den Effekten insbesondere auch bei bulbärer Symptomatik liefern sollen. Nach einer Phase der relativen Ruhe wurden in diesem Jahr wieder Ergebnisse aus klinischen Studien mit neuen Medikamenten vorgestellt bzw. über neue laufende Projekte berichtet. Topiramat, eine für die Behandlung von Epilepsien zugelassene Substanz, zeigte weder einen Effekt auf die Erhaltung der Muskelkraft, noch auf die Überlebenszeit von ALS-Patienten. Das im Tiermodell äußerst effektive Kreatin wies in einer Studie aus den Niederlanden weder bei der Überlebensrate noch beim Einfluss auf die Muskelkraft, Vitalkapazität und Lebensqualität einen Unterschied zu Placebo auf. In den USA werden zur Zeit eine Studie mit dem COX-2-Hemmer Celebrex und eine weitere mit Kreatin durchgeführt, bzw. eine Studie mit Minozyklin befindet sich in der Vorbereitung. In Europa sind inzwischen zwei Studien angelaufen, die eine mit der Substanz Pentoxyphillin und die zweite mit einer Substanz einer japanischen Firma, die die Motoneuronen umgebenden Gliazellen funktionell verbessert.

Neben neuen Substanzen wurden von einer italienischen Arbeitsgruppe die ersten Ergebnisse einer Stammzelltherapie bei ALS-Patienten vorgestellt. Die Stabilisation des Krankheitszustandes über sechs Monate nach Injektion von Knochenmarkstammzellen in den Rückenmarkskanal im Vergleich zu vorher, muss bei einer Gruppe von sieben Patienten, aber ohne Kontrollgruppe, mit großer Zurückhaltung betrachtet werden. Unabhängig davon wird die Stammzelltherapie der ALS zunächst im Tierexperiment und bei dessen erfolgreichem Abschluss dann an größeren Patientengruppen weiterverfolgt.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass nach einigen Jahren der Stagnation bei diesem Symposium wieder hoffnungsvolle Ansätze gezeigt wurden, die zu einem besseren Verständnis der ALS und zu neuen therapeutischen Ansätzen führen könnten.

Dr. W. Fischer, Bad Soden