Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche mit Neuromuskulärer Erkrankung

Wie viele Patienten behandeln Sie pro Jahr und wie oft sehen Sie die Kinder?

Dr. Borell: Es sind etwa 360 Patienten im Jahr, davon sind ca. 80-100 mit Muskeldystrophie Duchenne/ Becker-Kiener (DMD/ BMD) und ca. 60 mit Spinaler Muskelatrophie(SMA). Patienten mit DMD oder SMA sehen wir circa ein- bis zweimal im Jahr, Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom (GBS) oder Myositis natürlich häufiger.

Dr. von Moers: Ich sehe etwa 200 Kinder und Jugendliche im Jahr. Ich habe zwei- bis dreimal die Woche Sprechstunde und die Patienten kommen in der Regel etwa einmal im Jahr zur Verlaufskontrolle.

Welche gängigen Medikamente werden derzeit verabreicht?

Dr. Borell: Die derzeit meist eingesetzten Medikamente bei DMD sind Cortison, Ataluren; zur Verbesserung der Knochenmineralisierung Vitamin D, evt. Calcium und Bisphosphonate. Zur Unterstützung der Herzfunktion werden ACE-Hemmer oder Beta-Blocker eingesetzt, bei Obstipation Movicol. Zur Behandlung der SMA wird seit kurzem Nusinersen verabreicht. Bei Mitochondriopathien: z.B. Vitamin B-Komplex, Coenzym Q etc. je nach Art der Erkrankungen. Bei GBS werden Immunglobuline eingesetzt. Bei Myasthenie geben wir Pyridostigmin und Acetylcholinesterasehemmer.

Dr. von Moers: Bei DMD setzen wir orale Steroide (Cortison) ein. Ataluren wird sehr wenig verabreicht. Bei SMA geben wir das neue Medikament Spinraza. Außerdem gibt es Medikamente bei Problemen mit dem Stuhlgang. Herzprobleme werden mit Beta-Blocker und ACE-Hemmer behandelt. Ergänzend werden z. B. Kalium, Grüner Tee oder Vitamin-Kombis verordnet.

Wie ist die Verabreichungsform und Dauer der Medikamentengabe und welche Nebenwirkungen können auftreten?

Dr. von Moers: Die Medikamentengabe kann unterschiedlich erfolgen, z.B. intrathekal, das bedeutet durch eine Injektion ins Nervenwasser des Rückenmarkskanals oder auch oral in Form von Tabletten und Säften. Spinraza® (Nusinersen) und Translarna® (Ataluren) haben wenige Nebenwirkungen. Cortison hat Wirkung auf den Knochenstoffwechsel. Damit ist die Gefahr von Knochenbrüchen erhöht und es kann auch zu Wachstumsstörungen kommen. Bei einer Narkose ist immer die Möglichkeit einer malignen Hyperthermie zu beachten. Deshalb sollten Muskelkranke den von der DGM herausgegebenen Notfallpass immer bei sich führen. Zu beachten sind auch die Hinweise auf der DGM-Liste der neurotoxischen Medikamente und der Flyer „Neuromuskuläre Erkrankungen und Anästhesie“. Jede Form von Narkotika und Muskelrelaxantien ist bewusst einzusetzen. Herzmedikamente fallen bei neuromuskulären Patienten hinsichtlich Nebenwirkungen nicht ins Gewicht.

Dr. Borell: Cortison wird häufig in der Behandlung der DMD eingesetzt. Es wird oral verabreicht. Die meisten Patienten bevorzugen eine tägliche Cortisoneinnahme, einige wenige intermittierend 10 Tage on, 10 Tage off. Ist die Verträglichkeit gut, wird Cortison mehrere Jahre gegeben. Das Ziel ist die Verlängerung der Gehfähigkeit, Verbesserung der Hand- und Armmotorik und Verbesserung des motorischen Funktionsniveaus. Im klinischen Bild sieht man eine Stabilisierung der Herz- und Lungenfunktion und ein langsameres Fortschreiten einer Skoliose (Rückgratverkrümmung). Nebenwirkungen können sein: Steigerung des Appetits, Gewichtssteigerung, Minderung des Körperlängenwachstums, Blutdrucksteigerung, Kataraktbildung, Immunsuppression, Verhaltensauffälligkeiten, Blutdruckerhöhung, diabetogene Stoffwechsellage, Osteoporose. Eine Vitamin D Gabe bewirkt eine Verbesserung der Knochenmineralisierung. Ataluren ist nur für Patienten mit DMD aufgrund einer NonsenseMutation geeignet (nur etwa 10 % der Duchenne-Patienten). Es wird ab dem 5. Lebensjahr täglich oral verabreicht, bei den meisten Kindern bis zum Verlust der Gehfähigkeit. Das Ziel ist die Stabilisierung der motorischen Funktionen und bei einigen Patienten eine langsamere Progredienz.Translarna ist insgesamt gut verträglich. Im Verlauf sollten die Nieren- und Fettwerte kontrolliert werden. Hier ist Ernährungsberatung wichtig.

Nusinersen: Das Medikament ist für Patienten mit einer Spinalen Muskelatrophie wirksam. In den ersten beiden Monaten erfolgen 4 Injektionen, danach alle 4 Monate. Es wird im Augenblick von einer lebenslangen Behandlungsdauer ausgegangen. Hier sind noch weitere Beobachtungen und das Evaluieren des klinischen Verlaufs notwendig. Ziel ist eine Verbesserung der motorischen Funktionen, es werden motorische Meilensteine oder Funktionen erreicht, die im natürlichen Verlauf der Erkrankung bisher nicht beschrieben sind. Je jünger und je weniger schwer betroffen die Patienten bei Therapiebeginn sind, desto besser sind vermutlich die Erfolge der Therapie. Die Nebenwirkungen sind gering. Die Langzeitbehandlung wird evaluiert.

Wie sehen Sie den Nutzen und die Risiken von operativen Eingriffen, wie wirbelsäulenstabilisierende OPs, sehnenverlängernde OPs oder Kontrakturlösungen?

Dr. Borell: Es liegen wenig aussagekräftige Studien über Outcome und Nutzen bei neuromuskulären Erkrankungen nach orthopädischer Operation vor, häufig werden orthopädische Techniken verglichen. Die Durchführung sollte in Zentren mit neuromuskulärer Expertise erfolgen. Eine Verbesserung der Lungenfunktion nach einer Skoliose-Operation ist in klinischen Studien nicht eindeutig erwiesen. Durch das aufrechte Sitzen nach OP kann eine verbesserte Lebensqualität und damit Teilhabe erreicht werden. Durch die Cortison Behandlung bei DMD sind die Skoliosen deutlich geringer in ihrem Ausprägungsgrad. Durch eine frühe und konsequente Durchführung der physiotherapeutischen Maßnahmen und Dehnungsübungen sind Frühoperationen der Füße rückläufig. Fußkontrakturen sind meist nicht schmerzhaft, sodass dies kein Grund für eine Operation ist. Häufig handelt es sich um eine kosmetische Operation zur besseren Schuhversorgung oder zur Durchführung des Stehtrainings zur Prophylaxe weiterer Kontrakturen, Verbesserung des Kreislaufs und der Knochengesundheit.

Dr. von Moers: Wirbelsäulen-OPs sind eine wichtige Unterstützung. Korsetts bringen keine Korrektur und sind schwierig zu handhaben. Aus meiner Erfahrungen sollten diese OPs nicht zu kurzstreckig durchgeführt werden (d.h. das Implantat sollte ausreichend lang sein). Mögliche Komplikationen können Materialbrüche, Blutungen oder Infekte sein. Wichtig ist der richtige Zeitpunkt. Bedeutend ist immer auch, dass ein Gesamtkonzept bei den OPs verfolgt wird, sodass eine symmetrische Körperhaltung oder Stehen und Gehen wieder ermöglicht wird. Der Patient soll durch die OP immer einen Nutzen haben. Manche OPs sind gut, manche überflüssig, manche führen zu Verschlechterungen. In jedem Fall ist eine adäquate Nachsorge von hoher Bedeutung! Die Therapieerfolge liegen nicht in der Zunahme der Kraft sondern in einer verbesserten Beweglichkeit.

Wie reagieren Eltern auf die Therapievorschläge?

Dr. Borell: Die Eltern sind von Beginn an sehr interessiert an Therapien, zumal sie nach Diagnosestellung und dem Wissen, dass ihr Kind an einer bisher unheilbaren Erkrankung leidet, trotzdem große Hoffnung auf eine Therapie haben. Die zur Verfügung stehenden Therapien werden, wenn dies zeitlich möglich ist, in wiederholten Gesprächen mit den Eltern in verständlicher Sprache besprochen. Wirkung und Nebenwirkungen werden ausführlich dargelegt. Viele Eltern sind mittlerweile über das Internet schon vorbereitet und stellen gezielte Fragen. Zusätzlich wünschen sie Informationen über laufende Studien.

Für Myositis, Myasthenie, GBS gibt es inzwischen wirksame Medikamente. Mit Nusinersen gibt es eine neue Behandlungsform der Spinalen Muskelatrophie, sie führt aber nicht zu einer vollständigen Heilung. Deshalb müssen in jedem Einzelfall der mögliche Nutzen einer Therapie und die möglichen Risiken erörtert werden. Wenn die Belastungen und Risiken höher eingeschätzt werden als der potentielle Nutzen, entscheiden sich Eltern manchmal auch gegen eine medikamentöse Therapie und akzeptieren den natürlichen Verlauf der Erkrankung. Natürlich gibt es zu bestimmten Zeiten der Erkrankung, z.B. durch den Einsatz eines Rollstuhls oder einer nächtlichen Heimbeatmung, für die Familie größere Einschnitte im Bewusstwerden der unheilbaren Erkrankung. Durch intensive Gespräche können diese überwunden werden.

Dr. von Moers: Auf OPs reagieren Eltern extrem unterschiedlich. OPs werden stärker hinterfragt, je größer sie geplant sind. Die Eltern haben davor einen großen Respekt. Sie fragen intensiv nach, teilen ihre Sorge mit. Dem Kind soll es schließlich hinterher nicht schlechter als vor der OP gehen. Grundsätzlich sind die Eltern jedoch offen für notwendige OPs. Thema ist dabei auch immer die mit der OP verbundene Reha. Bei Cortison gibt es häufig Fragen nach Alternativen. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen haben die Eltern davor einen großen Respekt. Bei der Gabe von Nusinersen stehen Bedenken wegen der Punktion im Vordergrund.

Wie reagieren die Kinder?

Dr. Borell: Kinder werden entsprechend ihrem Alter aufgeklärt und in die Behandlung mit einbezogen. Sie sind im Wesentlichen auf die Aussagen und Entscheidungen der Eltern angewiesen. Die Compliance der Kinder für eine medikamentöse Therapie ist bei guter Aufklärung in der Regel gut, da auch sie spüren, dass es keine einfache oder nicht heilbare Krankheit ist und Hoffnung auf eine Besserung haben.

Dr. von Moers: Kinder reagieren altersabhängig. Die großen OPs sind sehr angstbesetzt. Wichtig ist immer, wie die Eltern zu den OPs stehen und wie sie die Eingriffe kommunizieren. Ambivalente Eltern kreieren oft ambivalente Kinder. Junge SMA 3 Patienten streben ab einem bestimmten Alter oft selbst die notwendigen oder möglichen Eingriffe an – unabhängig davon, wie ihr familiäres Umfeld dazu steht.

Welche Begleittherapien gibt es?

Dr. Borell: Bei allen Erkrankungen gibt es Möglichkeiten einer symptomatischen Therapie z.B. eine physiotherapeutische Behandlung zur Kontrakturprophylaxe, Dehnungsübungen, Kräftigung der Muskulatur, Haltungsschulung, Stehtraining und Atemtherapie (Sekretmanagement)

Weitere Möglichkeiten sind Ergotherapie, Heilpädagogik, Logopädie und eine psychologische Therapie. Nächtliche Heimbeatmung und eine gute Hilfsmittelversorgung machen den Alltag leichter.

Dr. von Moers: Gesunde Ernährung und Vitamin-Kombinationen sind hilfreich, Physiotherapie ist unbedingt zu empfehlen. Carnitin kann begleitend genommen werden. Naturheilkundliche Verfahren und Homöopathie sind weitere mögliche Begleittherapien. Hier gibt es eine große Bandbreite, welche den jeweiligen Familien wichtig ist.

Mit welchen neuen Therapieformen kann man rechnen, wie ist der Forschungsstand?

Dr. Borell: Hieran wird derzeit geforscht:

SMA:

  • Vermehrung der Produktion von SMN Protein vom SMN2-Gen
  • Antisense Oligonukleotide (Nusinersen: Der Ableseprozess des dem SMN1-Gen ähnlichen SMN2-Gen wird so verändert, dass eine gewisse Menge an SMN-Protein produziert wird.)
  • Medikamente aus dem Screening

Gentherapie:

  • AAV9 Virusvektor mit SMN1-Gen (Adeno-assoziierte Viren: Einschleusen von Wirkstoffen in Körperzellen mittels Viren)

Neuroprotektion:

  • Olesoxime (Bindet Proteine der äußeren Mitochondrienmembran)

Zunahme der Muskelmasse:

  • Myostatin-Blockade (bewirkt Zunahme der Muskelmasse) DMD
  • Gentherapie- Studien, u.a. Exonskipping Studien (Exons werden „herausgeschnitten“ damit ein durch Mutationen defektes Leseraster wieder funktionsfähig gemacht wird),
  • Vamorolone (Wirkstoff, der ähnlich wie Cortison wirkt, aber nicht die gleichen Nebenwirkungen zeigt)

Dr. von Moers: Mit medizinischen Fortschritten ist zu rechnen:

Dazu zählen

  • CRISPR/ Cas-Methode (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), eine biochemische Methode, um DNA gezielt zu schneiden und zu verändern. Gene können eingefügt, entfernt, ausgeschaltet oder geändert werden. Derzeit wird an den Grundlagen gearbeitet, biologische Modelle sind schon vorhanden.
  • Exon-Skipping (s. o.)
  • Viraler Gentransfer (neue Präparate sind zu erwarten).
  • Bei Spinraza sind modifizierte Verabreichungs-Techniken zu erwarten (Oligonukleotide). Die Grundkonzepte werden weiterentwickelt.
  • Medizintechnische Fortschritte in der Maskenbeatmung sind zu erwarten, auch bei der Wirbelsäulenstabilisierung wird es Neuerungen geben.

Vielen Dank Frau Dr. Borell und Herr Dr. von Moers für Ihre spannenden und ausführlichen Antworten!