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Kreatinsupplement

Kreatinsupplementation bei neuromuskulären Erkrankungen – Biochemische Grundlagen und klinische Aspekte

Stand September 2001, P. Reilich · M. C. Walter

Biochemische Grundlagen

Kreatin und Kreatintransporter Kreatin ist eine körpereigene Guanidinoverbindung, die sowohl durch endogene Synthese in Leber, Nieren und Pankreas als auch durch Aufnahme proteinreicher Nahrung (Fisch, Fleisch) bereitgestellt wird (Tabelle 1;[10]). Die Synthese von Kreatin basiert auf den Aminosäuren Arginin, Glycin und Methionin. Durch das Enzym Amidinotransferase, eine Transaminidase, werden L-Arginin und Glycin in das Intermediärprodukt Guanidinoacetat überführt. Nach Methylierung durch Methionin und dem katalysierenden Enzym Guanidinoacetat-Methyltransferase (GAMT) entsteht Kreatin (Abb.1 und 2; [9]).

Der Kreatin-Tagesbedarf liegt beim Erwachsenen bei ca. 2 Gramm pro Tag und wird zu je etwa der Hälfte durch die endogene beziehungsweise exogene Zufuhr gedeckt. Die Bedeutung von Kreatin für das neurologische bzw. neuromuskuläre System kommt bei kongenitalen Störungen der Kreatin-Biosynthese besonders zum Ausdruck: durch den Mangel am Enzym GAMT kommt die endogene Produktion von Kreatin nahezu zum Erliegen, was sich bei den betroffenen Kindern klinisch als schwere Entwicklungsverzögerung mit mentaler Retardierung, muskulärer Hypotonie sowie extrapyramidalen Störungen und Krampfanfällen zeigt. Durch Supplementation von Kreatinmonohydrat kann hier eine deutliche Reduktion der klinischen Symptomatik erreicht werden [31]. Jüngst wurde ein zweiter kongenitaler Defekt der Kreatinsynthese erstmals beschrieben. Es handelt sich dabei um den Arginin-Glycin-Amidinotransferase-Mangel (AGAT) [4]. Die Symptomatik ähnelt dem des GAMT-Mangels und spricht auf Kreatinsubstitution an.

Kreatin wird mittels eines natriumabhängigen Transporters [30] in Nerven- und Muskelzellen aufgenommen. Vermutlich gibt es zwei Isoformen des Kreatintransporters (55 und 70 kDa), die im Skelettmuskel, Herz und ZNS exprimiert werden, und denen noch keine spezifische Aufgabe zugeschrieben wurde. Die Aktivität des Transporters wird durch Insulin verstärkt und durch hohe exogene Kreatinspiegel vermindert, wobei tierexperimentell letzterer Effekt durch eine Downregulation des Transporters erklärt werden konnte allerdings nur in sehr hohen exogenen Dosen. Bei oraler Applikation von 10 Gramm Kreatinmonohydrat pro Tag über 8 Wochen kann dieser Effekt beim Menschen nicht beobachtet werden [21].

Kreatingehalt verschiedener Nahrungsmittel (nach [42])Nahrungsmittel g/kg

  • Hering 6,5 –10 g/kg
  • Lachs 4,5 g/kg
  • Thunfisch 4,0 g/kg
  • Kabeljau 3,0 g/kg
  • Rindfleisch 4,5 g/kg
  • Schweinefleisch 5,0 g/kg
  • Milch 0,1 g/kg

Bei dem erst kürzlich beschriebenen x-chromosomalen Kreatin-Transporter-Defekt [28] ähnelt die Symptomatik dem des GAMTMangels, jedoch ist hier die exogene Substitution von Kreatin nicht wirksam.

Der Phosphokreatin-Kreislauf

Alle Zellen des menschlichen Körpers sind auf Adenosintriphosphat (ATP) als energiereiche Verbindung angewiesen. Zelluläres ATP wird zum einen durch mitochondriale Oxidation, zum anderen durch die Glykolyse gewonnen. Zusätzlich spielt Kreatin eine zentrale Rolle im Energiemetabolismus von Muskel- (glatter Muskulatur, Herz- und Skelettmuskulatur) und Nervenzelle. Der Gesamtkreatin-Pool, der bei einem 70 kg schweren Menschen ca. 120 Gramm beträgt, setzt sich intrazellulär zu einem Drittel aus freiem Kreatin und zu zwei Dritteln aus Phosphokreatin zusammen. Phosphokreatin fungiert als eine Art Energiepuffer, in welchem Adenosindiphoshat (ADP) zu ATP rephosphoryliert wird. Dabei katalysiert das Enzym Kreatinkinase die reversible Übertragung einer Phosphatgruppe zwischen Phosphokreatin und Adenosindiphosphat (ADP) in der Reaktion.

PCr 2- + MgADP- + H+↔ Cr + MgATP2-.

Es wird angenommen, dass zwischen dem Enzym Kreatinkinase und anderen Proteinsystemen eine funktionelle Koppelung besteht und ADP unmittelbar nach seiner Synthese an Orten erhöhten Energieverbrauchs zu ATP phosphoryliert wird. Das dabei frei werdende Kreatin wiederum diffundiert zurück in die Mitochondrien und wird durch eine membranständige mitochondriale Kreatinkinase zu Phosphokreatin rephosphoryliert. Dieser Kreislauf, in welchem Kreatin und Phosphokreatin als Mediatoren zwischen Orten des erhöhten Energieverbrauchs und der Energiesynthese fungieren, wird als„ Phosphokreatin-Kreislauf“ bezeichnet. Seine Aufgabe liegt in der Sicherstellung der Synthese und gleichmäßigen Bereitstellung von ATP (Abbildung 3; [40]).

Aufnahme und Ausscheidung von Kreatin

Kreatin wird direkt aus dem Magen-Darm- Trakt resorbiert. Bei ausgewogener Ernährung beträgt die täglich aufgenommene Menge ca. 3–4 Gramm. Der Kreatinvorrat eines 70kg schweren Menschen liegt bei etwa 120 Gramm. Durch exogene Supplementation steigen der Phosphokreatinspiegel sowie die totale Kreatinkonzentration im Skelettmuskel an, wobei durch orale Zufuhr der muskuläre Kreatingehalt um maximal 30 Prozent gesteigert werden kann.

Kreatin wird zu einem kleineren Teil unverändert, zu einem größeren Teil nach der nicht-enzymatischen Metabolisierung zu Kreatinin ausschließlich renal ausgeschieden. Die Urinkonzentration von Kreatin nimmt bei oraler Substitution deutlich zu, während die Kreatininkonzentration im wesentlichen unverändert bleibt. Dies spricht dafür, dass zu hohe aufgenommene Dosen unverändert ausgeschieden werden.

Klinische Aspekte

Allgemeines

Aufgrund seiner Eigenschaften wird Kreatin seit vielen Jahren erfolgreich von Sportlern als Nahrungsergänzungsmittel angewendet. Hierbei wird eine kurzfristige Steigerung von Muskelkraft und -leistung um 10–20 Prozent [36], insbesondere bei intermittierenden oder repetitiven Höchstleistungen erzielt. Daneben wird die Regeneration von Kraft und Leistung bei Sportlern und Untrainierten beschleunigt [5/24/29] und die neuromuskuläre Ermüdung nach Anstrengung verzögert [1]. Diese Effekte lassen sich durch eine geringere Entleerung der Phosphokreatinspeicher [15] und eine erhöhte Sauerstoffaufnahme des Muskels unter Kreatineinnahme [27] erklären. Neben diesen Wirkungen werden ein Zuwachs der Muskelmasse und eine Kalibervergrösserung beider Muskelfasertypen beobachtet [38].

Primäre Muskelerkrankungen

Neuere Untersuchungen zeigen, dass bei Patienten mit kongenitalen, mitochondrialen und inflammatorischen Myopathien sowie bei Muskeldystrophikern signifikant niedrigere Konzentrationen für Gesamtkreatin (bis zu 15 Prozent) und Phosphokreatin (bis zu 32 Prozent) im Muskel bestehen [2 /3/16/ 33]. Dies läßt sich auf einen konkordant erniedrigten Gehalt an Kreatintransporter-Protein zurückführen und scheint nicht durch eine Verringerung der mitochondrialen Kreatinkinase bedingt zu sein [34].

Erste Untersuchungen an einem gemischten neuromuskulären Patientengut zeigten eine signifikante Verbesserung bei quantitativer und manueller Kraftmessung nach zehntägiger Therapie mit Kreatin [32]. Weiterführende Studien untersuchten den Effekt von Kreatinmonohydrat bei verschiedenen Formen der progressiven Muskeldystrophien, mitochondrialen und metabolischen Myopathien sowie bei Inaktivitätsatrophien.

Kreatin bewirkt neben einer Verbesserung der mitochondrialen Funktion eine Verringerung der Degeneration und eine Verlängerung der Überlebenszeit von Skelettmuskelzellen bei mdx-Mäusen [26]. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patienten mit verschiedenen Formen progressiver Muskeldystrophien (Typen Duchenne, Becker-Kiener, Gliedergürtel und FSH, n=36) zeigte signifikante Verbesserungen von Muskelkraft und Alltagsaktivitäten, jedoch keinen Einfluss auf die Lungenfunktion nach Gabe von Kreatin über 8 Wochen [41].

Abbildung: Struktur Kreatinmonohydrat

Über den Effekt von Kreatin bei mitochondrialen Zytopathien bestehen widersprüchliche Daten. Während bei Patienten mit MELAS bzw. mitochondrialer Myopathie (n=7) eine Verbesserung der Maximalkraft nach 2-wöchiger Therapie beobachtet werden konnte [35], zeigte eine andere Studie über 4 Wochen bei Patienten mit chronisch progredienter externer Ophtalmoplegie (CPEO) bzw. mitochondrialer Myopathie (n=16) keinen Effekt [13]. Da beide Studien aufgrund verschiedener Diagnosen, Erkrankungs -und Beobachtungsdauer nur schwer miteinander vergleichbar sind, bleiben die Ergebnisse weiterer Studien abzuwarten, um die Wirksamkeit bei dieser Gruppe endgültig beurteilen zu können.

In der Gruppe der metabolischen Myopathien wurde bei Patienten mit McArdle-Erkrankung (n=9) nach 5-wöchiger Substitution eine verstärkte Mobilisation der Phosphokreatinspeicher nachgewiesen und bei mehr als der Hälfte der Patienten konnten die Belastungsabhängigen Myalgien deutlich verbessert werden 39]

Unter der beigefügten PDF- Datei finden sie weitere Informationen zur Kreatinsupplementation bei neuromuskulären Erkrankungen:

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