Die angeborene Kollagen-VI Muskeldystrophie

Franziska Haarich und Jeanette Erdmann
Institut für Kardiogenetik, Universität zu Lübeck, Lübeck

Die angeborene Kollagen-VI Muskeldystrophie, früher auch als Ullrich- oder Bethlem-Myopathie bekannt, wird durch Mutationen in den drei Kollagen-VI-Genen COL6A1, COL6A2 und COL6A3 verursacht (1, 2), sehr viel seltener auch durch Mutationen in COL12A1. Die Krankheit ist eine der mehr als 8.000 seltenen Krankheiten mit einer geschätzten Häufigkeit von 5/1.000.000. In Deutschland leben somit vermutlich nicht mehr als 500 Patienten mit einer Kollagen-VI Muskeldystrophie.

Basierend auf dem Erscheinungsbild ist die Kollagen-VI Muskeldystrophie eine so genannte Spektrumsstörung und stellt ein Kontinuum von Symptomen dar, die von frühem Beginn mit schwerwiegenden Symptomen bis zu spätem Auftreten mit eher milden Symptomen reichen. Die Forschung hat auch zur Identifizierung eines Krankheitsbildes innerhalb des klinischen Spektrums geführt, bei dem die Symptome in ihrer Schwere moderat sind (Abbildung 1).

Betroffene Personen am schwerwiegenderen Ende des Spektrums (auch bekannt als Ullrich-Myopathie (3, 4)) sind typischerweise mit einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche mit frühzeitigem Verlust der Gehfähigkeit, Hüftluxation bei der Geburt, Kyphoskoliose, Keloiden (Wulstnarben), Ellbogenkontrakturen und überdehnbaren Fingergelenken behaftet. Diese Symptome können bei der Geburt oder in den ersten zwei Lebensjahren auftreten. Da Kollagen-VI nicht im Gehirn gefunden wird, haben die betroffenen Personen typischerweise eine normale Intelligenz. Zudem ist bislang nicht davon auszugehen, dass der Herzmuskel geschädigt wird. Ein Haupttreiber für Sterblichkeit und Lebensqualität ist die Atemwegsinsuffizienz durch eine zunehmende Schwächung des Zwerchfells (Diaphragma). Die Diaphragmaschwäche führt dazu, dass im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt eine nächtliche nicht-invasive Beatmung (NIV) erforderlich wird.

Betroffene Personen am milderen Ende des Spektrums (auch bekannt als Bethlem-Myopathie (5)) zeigen Symptome, die weniger schwerwiegend sind und sich vor allem deutlich langsamer verschlechtern. So bewahren viele Patienten ihre Gehfähigkeit bis ins späte Erwachsenenalter und brauchen auch erst später im Leben die nicht-invasive Beatmung.

Der Hauptunterschied zwischen Ullrich/Bethlem und der Zwischenform der Erkrankung besteht in der deutlich langsameren Progression und der Erhaltung der Gehfähigkeit bis zum 5. oder 6. Lebensjahrzehnt, dabei aber eine sehr frühe Beteiligung der Atemmuskulatur mit Bedarf der nicht-invasiven Beatmung bereits ab dem 2. oder 3. Lebensjahrzehnt (Abbildung 1).

Abbildung 1| Spektrum der angeborenen Kollagen-VI Muskeldystrophie

Vererbung der Kollagen-VI Muskeldystrophie

Die Bethlem-Myopathie war die erste Krankheit, die 1996 mit Kollagen-VI in Verbindung gebracht wurde (1). In dieser Studie wurden erstmalig Mutationen in COL6A1 und COL6A2 in drei Familien identifiziert. Später wurden auch Mutationen in COL6A3 nachgewiesen, die Bethlem- sowie die Ullrich-Myopathie verursachen. Genetisch lassen sich die Erkrankungen nicht trennen, denn dominant-negative und rezessive Mutationen liegen dem gesamten Krankheitsspektrum zugrunde. Das resultierende Krankheitsbild wird durch die Art und Weise beeinflusst, wie stark die Mutationen die Kollagen-VI-Anordnung beeinflussen. Häufig wird beobachtet, dass sich die Erkrankung innerhalb einer Familie sehr unterschiedlich ausgeprägt zeigt. Diese sogenannte intrafamiliäre Variabilität deutet daraufhin, dass neben den Mutationen in den Kollagen-VI Genen weitere genetische Veränderungen bei der Schwere der Erkrankung eine entscheidende Rolle spielen. Bislang kann man kaum verlässliche Aussagen über den Verlauf der Erkrankung aus den identifizierten Mutationen tätigen.

Funktion des Kollagen-VI

Die extrazelluläre Matrix (ECM) bildet die äußere Umgebung um die Muskelzelle herum. Die ECM erfüllt kritische Funktionen, indem es die Stabilität und Regeneration der Muskelzellen unterstützt und gleichzeitig der Muskelzelle ermöglicht, an der Matrix zu haften. Das ECM enthält unter anderem Kollagen-VI, das aus drei Strängen, abgekürzt COL6A1, COL6A2 und COL6A3, besteht. Die Kollagen-VI Muskeldystrophie wird somit auch als Störung der sogenannten "Myomatrix", der extrazellulären Matrix des Muskels, bezeichnet (6).

Diagnose der Kollagen-VI Muskeldystrophie

Die Diagnose hängt primär von den typischen klinischen Merkmalen ab, wobei auch auf die charakteristischen, nicht primär die Muskulatur betreffenden, Symptome geachtet werden muss, wie z.B. die Wulstnarben (Keloide) und die charakteristischen Kontrakturen. Die Serum-Kreatinkinase-Konzentration (CK) ist meist normal oder nur leicht erhöht. Die Muskel-Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt häufig nur ein suggestives Muster. Die definitive Diagnose wird heutzutage meist durch eine molekulargenetische Untersuchung der Gene COL6A1, COL6A2, COL6A3 und COL12A1 in Zusammenarbeit mit Instituten für Humangenetik gestellt.

Krankheitsmanagement bei Patienten mit Kollagen-VI Muskeldystrophie

Im Vordergrund steht die konservative Behandlung der gravierendsten Krankheitsausprägungen wie zum Beispiel Physiotherapie zur Lockerung der Kontrakturen, Schienen und Mobilitätshilfen. Wichtig ist auch die orthopädische Beurteilung, ob eine Operation der Achillessehnenkontrakturen in Betracht gezogen werden sollte und die Therapie der Skoliose. Zudem sollte frühzeitig auf eine mögliche Diaphragmaschwäche und damit einhergehend einer nächtlichen Hypoventilation geachtet werden. Die nächtliche nicht-invasive Beatmung sollte rechtzeitig initiiert werden und auch auf eine Prophylaxe von Lungeninfektionen durch Impfung, Physiotherapie und gegebenenfalls einer aggressiven Behandlung von Infektionen geachtet werden. Die Ernährung ist generell abhängig vom Ernährungszustand und -wachstum, derzeit gibt es keine konkreten Ernährungsempfehlungen.

Therapieansätze für die Kollagen-VI Muskeldystrophie

Bisher gibt es leider noch keine zugelassene Medikation für Kollagen-VI Muskeldystrophie. Unterschiedliche Therapieansätze sind Gegenstand der heutigen Forschung, diese sind allerdings noch weit von der Anwendung entfernt. Die einzige Ausnahme ist das Medikament Omigapil, welches von Santhera Pharmaceuticals entwickelt wurde. Es hat bereits die erste klinische Phase (2015 – 2018) erfolgreich absolviert, in der die Sicherheit und die Verstoffwechselung in betroffenen Kindern und Jugendlichen untersucht wurden. Die Wirksamkeit des Medikamentes wird in den nächsten Jahren an weiteren Patienten erforscht werden.

Über die Autorinnen:

Jeanette Erdmann ist Trägerin einer Mutation im COL6A2 Gen und zeigt die intermediäre Form der Erkrankung. Die Diagnose blieb viele Jahrzehnte unbekannt und konnte von der Autorin vor sechs Jahren durch eine genetische Analyse von ihr selbst gestellt werden. Gemeinsam mit Franziska Haarich, die als natur-wissenschaftliche Doktorandin am von Frau Erdmann geleiteten Institut tätig ist, ist sie aktuell dabei, eine Therapie für die Kollagen-VI Muskeldystrophie zu entwickeln. Interessierte Betroffene können sich bei Rückfragen gerne an Frau Prof. Erdmann wenden.

Literatur

1.      Jobsis GJ, Keizers H, Vreijling JP, de Visser M, Speer MC, Wolterman RA, et al. Type VI collagen mutations in Bethlem myopathy, an autosomal dominant myopathy with contractures. Nature Genetics. 1996;14(1):113-5.

2.      Speer MC, Tandan R, Rao PN, Fries T, Stajich JM, Bolhuis PA, et al. Evidence for locus heterogeneity in the Bethlem myopathy and linkage to 2q37. Human Molecular Genetics. 1996;5(7):1043-6.

3.      Ullrich O. Kongenitale, atonisch-sklerotische Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der heredodegenerativen Erkrankungen des neuromuskularen Systems. Zeitschrift für die gesamte Neurologie und Psychiatrie. 1930;126:171-201.

4.      Ullrich O. Kongenitale, atonisch-sklerotische Muskeldystrophie. Monatsschrift für Kinderheilkunde. 1930;47:502-10.

5.      Bethlem J, Wijngaarden Gv. Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance: a report on three pedigrees. Brain. 1976;99(1):91-100.

6.      Bonnemann CG. The collagen VI-related myopathies: muscle meets its matrix. Nat Rev Neurol. 2011;7(7):379-90.